1例首诊为泪囊炎的NK/T细胞淋巴瘤报道及文献复习

刘小银，周 畅，袁容娣，杨 梅

(陆军军医大学第二附属医院眼科，重庆 400038)

NK/T细胞淋巴瘤是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，病因及发病机制不明[1]。NK/T细胞淋巴瘤主要发生在淋巴结外，按照发病部位可分为上呼吸-消化道型(UNKTL)及上呼吸-消化道外型(EUNKTL)。UNKTL原发部位为鼻、鼻腔、上呼吸或上消化道；EUNKTL的原发部位在上消化道和上呼吸道外，主要累及淋巴结外的其他部位，如软组织、皮肤、睾丸、中枢神经系统和脾脏等[2]。NK/T细胞淋巴瘤占恶性淋巴瘤的2%～10%，好发于成年男性，中位发病年龄约46岁，男女发病率之比为2∶1～4∶1。虽然NK/T细胞淋巴瘤的发病率不是太高，但我国NK/T细胞淋巴瘤的发病率远远高于欧美等发达国家[3]。NK/T细胞淋巴瘤恶性程度高，呈侵袭性生长，发展迅猛，对化疗不敏感，愈后差。研究表明，在NK/T细胞淋巴瘤的早期，积极采取放射疗法加化学疗法治疗，可有效提高患者的完全缓解率和5年生存率[4-5]。但NK/T细胞淋巴瘤早期临床表现不典型，诊断难度大，容易误诊和漏诊，为了提高对该疾病的诊疗和认识水平，现将本科住院治疗的1例NK/T细胞淋巴瘤首诊为泪囊炎的病例报道如下。

1 临床资料

患者，男，30岁，身高166 cm，体质量52 kg。3个月前无明显诱因发生左眼流泪、胀痛不适，不伴视物模糊，有眼红，在当地医院行泪道冲洗检查后诊断为“左眼泪道阻塞”，行鼻腔活检术提示慢性炎症，后未在进行特殊检查和治疗，因症状进一步加重，伴流脓，2017年3月6日来本院就治，门诊检查后以“左眼急性泪囊炎”收住入院。否认传染病史，无疫水、疫源接触史，偶有吸烟，无饮酒史。入院时查体：双眼泪腺区无肿块，右眼泪囊区无压痛，左眼泪囊区皮肤红肿，压痛明显，左眼轻压泪囊区有黄白色分泌物溢出，无泪囊皮肤瘘，上下睑近内眦部皮肤明显红肿，伴压痛。入院后给予0.9%生理盐水100 mL+头孢唑林粉针1.0 g静脉滴注，每天2次；妥布霉素滴眼液0.04 mL点左眼，每天6次，分别全身和眼局部抗生素抗感染治疗，患者眼部病情有所好转，但每晚不规则发热，经物理降温或药物降温后，体温能恢复正常，但易反复。3月8日耳鼻喉科会诊后，建议行鼻腔冲洗，取组织行活检，高度怀疑淋巴瘤。3月9日停头孢唑林组抗生素静脉滴注，改为0.9%生理盐水250 mL+注射用青霉素钠400万单位静脉滴注(每天4次)和0.9%生理盐水500 mL+注射用盐酸万古霉素500 mg静脉滴注(每天2次)；加替沙星眼液0.04 mL点左眼，每小时1次。眼部症状逐渐缓解，但发热时有反复。3月16日患者因进食牛奶后食物从鼻腔里流出，情绪崩溃，欲跳楼自杀，被值班人员劝阻后，拒绝再进饮食。查体见软腭与硬腭交界处有0.5 cm大小糜烂穿孔，由于活检报告未归，请肿瘤科、血液科等会诊后考虑淋巴瘤，暂时予以物理降温+赛来昔布对症降温，安抚患者情绪，后患者未再有过激行为，但情绪低落。3月18日，鼻腔新生物活检报告示：小灶细胞异型，NK/T细胞淋巴瘤。患者及家属一致放弃治疗，于3月20日自动出院。

静脉血检测示：白细胞11.12×109/L ↑，以中性粒细胞升高为主，红细胞沉降率51.0 mm/h ↑，C反应蛋白79.8 mg/L ↑，EB病毒衣壳抗体27.18 AU/mL ↑，凝血功能和肝肾功基本正常，血培养无细菌及真菌生长。眼部分泌物细菌培养检测到革兰阳性球菌，呈双或短链状，位于白细胞内；前鼻镜下见鼻腔内大量干痂皮，臭味明显，软腭与硬腭交界处可见0.5 cm大小糜烂穿孔。鼻窦CT示：鼻窦内软组织影，下鼻甲缺如。眼眶MRI提示：左侧泪囊较对侧增大，可见结节状长T1长T2信号影，大小约1.1 cm×0.9 cm，左侧上颌窦内可见T2信号影填充，左侧下鼻甲未见确切显示，右侧上颌窦、双侧筛窦、左侧乳突内少量T1长T2信号影。肿瘤标志物检测示：糖原抗原CA724为10.30 μ/mL↑、胃蛋白酶源Ⅰ为30.20 ng/mL↓。淋巴结超声检查示：双侧颈部淋巴结肿大，双侧腋窝、腹股沟淋巴结稍大。鼻腔新生物活检+免疫组织化学结果示：黏膜慢性炎性坏死，炎性肉芽组织增生，小灶细胞异型，CD2(+)，CD3(+)，CD4(散在+)，CD7(+)，CD10(+)，Ki-67(60%+)，TIA-1(+)，EEER(+)，诊断为NK/T细胞淋巴瘤。EB病毒在部分细胞胞浆阳性表达，成深棕色或棕黑色(黑色箭头所指)；小灶细胞异型，部分细胞核型稍显怪异(黑色箭头所指)，见图1。

A：鼻腔新生物EB病毒免疫组织化学染色；B：鼻腔新生物HE病理染色

2 讨 论

1997年WHO第1次提出结外NK/T细胞淋巴瘤的概念，2001年将其作为一种独立的临床病理分型并正式列入WHO关于恶性淋巴瘤的新分类。在2008版的WHO分类中为避免混淆把发生在鼻腔及鼻腔以外的部位者统称为结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型[6]。鼻型NK/T细胞淋巴瘤大部分来源于成熟的NK细胞，少部分来源于NK样T细胞，因此称之为NK/T细胞淋巴瘤。

目前，NK/T细胞淋巴瘤的具体发病机制不明确。文献报道NK/T细胞淋巴瘤的发生和EB病毒感染关系密切，且EBV DNA的拷贝数与疾病严重程度正相关[7]。分子遗传学方面的研究发现，最常见的遗传学异常是6q21-25缺失或6p10插入，2个经常发生的断裂位点也已确认，即Xp21-pter和8p23[8]。NK/T细胞淋巴瘤的发病部位除鼻腔外，鼻咽部、皮肤、软组织、胃肠道、脾、肺、睾丸等也可以发生。在流行病学上具有典型的人群差异和地域差异，男女发病率之比为2∶1～4∶1，多发于亚洲地区，尤其是我国南部及东南亚等国家，较少发生在西方国家[9]。NK/T细胞淋巴瘤的临床表现分为早期及晚期，早期临床表现不典型，多为鼻塞、流涕及涕中带血等鼻部非特异性症状；晚期的主要表现以中线部位损毁性病变为主要特点，多出现流脓血涕、鼻腔大量坏死性干痂、反复发热、颈部包块、硬腭溃烂、牙痛、颌面部肿胀、眼球肿胀、视力下降等[10]。NK/T细胞淋巴瘤恶性程度高，疗效和预后差，早期诊治可有效提高患者的完全缓解率和5年生存率[4-5]。但NK/T细胞淋巴瘤早期临床表现不典型，诊断难度大，容易漏诊和误诊为鼻部炎症、鼻息肉、鼻腔鼻窦良性肿瘤及其他恶性肿瘤等，将NK/T细胞淋巴瘤首诊或误诊为泪囊炎的病例十分罕见，偶有文献报道[11-12]。

回顾文中病例，患者疾病最初的症状不明显，以眼部不适为主，左眼泪道阻塞，第一次鼻腔组织活检在外院进行，结果示慢性炎症，后未在进行特殊检查和治疗。3个月后因症状加重来本院就诊，也是主诉眼部不适，考虑到左眼泪囊区有皮肤红肿、流脓、压痛等典型炎症症状，再结合之前的活检结果，首诊为“左眼急性泪囊炎”。急性泪囊炎是泪道系统常见的急性细菌感染性疾病，表现为溢泪、流脓、泪囊区皮肤红肿压痛、体温升高等，使用抗菌药物抗感染和手术引流后症状控制好[13]。而本文中病例在使用广谱抗生素后，眼部症状缓解，但依然反复高热，这和急性泪囊炎的临床表现不符。再次行鼻腔新生物活检，直到10 d后才发回活检报告，诊断为NK/T细胞淋巴瘤，这期间患者反复发热，身心疲惫，在出现“食物从鼻腔流出”后，情绪崩溃，意图自杀。整个病程历时约4个月，进行性加重，但却没有达到患者和医护所期望的诊断效率，病情不断恶化。更是因为没有确诊而不能及时采取激素治疗、放疗或者化疗等治疗手段，高热降温处理效果欠佳且抗癌治疗时机被延误。分析误诊漏诊的原因如下[14-15]:(1)发病率不高，临床医生对该病认识不足，鼻腔检查不仔细；(2)疾病早期缺乏特异性表现，临床症状不典型；(3)普通病理染色也缺乏特异性表现；(4)病变部位在黏膜下，被大量坏死组织覆盖，活检时不易正确、准确取材。

NK/T细胞淋巴瘤的确诊主要依赖于组织活检和免疫组织化学实验，免疫组织化学实验结果是确诊的基石[16-17]。本病例免疫组织化学结果中CD3、CD10、EEER、CD2等均(+)，Ki-67(60%+)，这和多例典型的NK/T细胞淋巴瘤报道结果相似[15,18]，因此本例患者确诊为NK/T细胞淋巴瘤的病理证据充足。NK/T细胞淋巴瘤实验室的血清检测不具有特异度，但EB病毒衣壳抗体的升高和疾病具有高度相关性，可以协助诊断NK/T细胞淋巴瘤[19]。本病例中，患者的血EB病毒衣壳抗体显著升高，免疫组织化学结果EB病毒也有阳性表达，和绝大多数病例报道的情况相似[20-21]。高分辨率的CT和MRI在NK/T细胞淋巴瘤中也无特异性表现，与炎症难以鉴别。但近年来研究发现，CT可用于检测NK/T细胞淋巴瘤在治疗过程中对放疗的反应性，也可用于对预后的分析；MRI可以用于判断疾病的范围，为NK/T细胞淋巴瘤的临床分期提供依据[22]。鉴于NK/T细胞淋巴瘤早期确诊的困难性，应该提高对该疾病的认识和警惕性。对于经一般治疗无效，涕中带血，长期反复发热等患者要考虑淋巴瘤的可能；对于鼻腔的检查要仔细，发现鼻腔黏膜坏死或新生物者，活检时应多部位、深层次活检，同时避免组织受压，对于可疑病例需多次活检[23-24]。

NK/T细胞淋巴瘤是一种少见疾病，目前大多数研究为回顾性研究和小样本前瞻性研究。没有大宗的随机临床实验比较不同方案的疗效，因此对NK/T细胞淋巴瘤没有标准的治疗方案。本病治疗方法包括单独放疗、单独化疗、放化疗联合治疗及造血干细胞移植[25]。大量研究表明，单独放疗及放疗联合化疗的方式明显优于单独化疗者，临床大部分患者采取放疗联合化疗的治疗方式[26]。在疾病早期采取放疗联合化疗的治疗方式可有效提高患者的完全缓解率和5年生存率[4-5]。本文中患者已发展为NK/T细胞淋巴瘤晚期，在确诊为NK/T细胞淋巴瘤后，即放弃治疗，自动出院，无法追踪到病情的后续发展，这是该病例报道的不足之处。

该病例提示NK/T细胞淋巴瘤病情发展快，对化疗不敏感，预后差。早期诊断对疾病的预后和改善生存率十分重要，但是该病早期临床表现无特异性，容易误诊和漏诊，以至于延误病情、影响预后。因此要提高警惕，加强对该病的认识，当眼部症状与反复高热等全身症状不相符时应高度警惕，对疑似病例尽早、反复活检，以排查或确诊，才能把握住疾病的最佳治疗时机。