清胰汤联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎的疗效评价*

曹维嘉 魏丰贤 苏国宏 邵子玮 张有成 徐小东

（兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030）

急性胰腺炎是消化系统常见的急腹症之一。该病起病急，病情发展迅速，具有较多的并发症。其中，重症急性胰腺炎发病率占到急性胰腺炎的20%左右，其临床过程极其凶险，在较短时间内可能引发全身炎症反应（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）。近年来，中西医的结合使其治愈率有所提高，但其病死率仍高达20%［1］。对于该病的治疗，具有抑制胰腺外分泌功能的生长抑素，是目前治疗该疾病的基础药物。近年来，中药清胰汤及其君药大黄已经被诸多临床研究和药理学实验证明具有抗炎、抑菌和缓解腹胀腹痛等作用［2］。有研究报道，清胰汤作为辅助药物在重症急性胰腺炎患者的病情改善和症状缓解方面具有充分的优势［3，26］，但临床上相关文献并不多见，且已报道的大多数研究样本量较小，质量不一，可能会一定程度上影响研究结论的真实性和可重复性。因此本研究拟通过循证医学的方法对中药清胰汤联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎的研究进行系统评价，明确联合用药是否有助于优化患者的治疗效果，以期为今后临床医生的用药和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 （1）研究类型：临床随机对照试验（RCT），无论其是否采用分配隐藏和盲法。（2）纳入标准：性别不限，年龄＞16岁，根据相应时期急性胰腺炎的诊治指南［3-5］被明确诊断为急性重症胰腺炎的患者。（3）干预措施：西医常规治疗，包括禁食水、胃肠减压、补液、抑酸、改善胰腺微循环、营养支持、抗生素预防感染；对照组在常规治疗的基础上使用生长抑素；治疗组在对照组的基础上联合清胰汤胃管灌注或鼻饲治疗。（4）结局指标：主要结局指标，包括病死率、临床治愈率、并发症率、腹胀和腹痛缓解时间；次要结局，包括住院时间、血淀粉酶恢复时间、APACHEⅡ评分。（5）排除标准：经验交流或结局指标数据明显错误的文献；采用奥曲肽（善宁）等生长抑素类似物的文献；治疗组采用清胰汤灌肠法的研究；干预措施未提及采用生长抑素的文献。

1.2 检索策略 计算机检索 CNKI、CBM、VIP、Wanfang Data、PubMed、Cochrane Library 数据库， 检索时间从建库到2017年12月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行。中文检索词包括 “重症急性胰腺炎”“急性重症胰腺炎”“清胰汤”“生长抑素”“思它宁”“思他林”。英文检索词包括“acute pancreatitis”“severe acute pancreatitis”“somatostatin”“octreotide”“qingyi decoction”“qingyi tang”，采用主题词和自由词自由结合的方式。同时通过查阅相关综述，检索百度和谷歌文学提高查全率。

1.3 文献筛选及资料提取 由2位独立研究者筛选。阅读文章标题、摘要和内容。如果意见出现分歧，进行讨论并征求第3位研究者意见。提取资料包括：1）基本信息包括第一作者、发表年份、样本量大小、患者年龄、性别和疾病的进展情况；2）干预措施包括生长抑素的用量用法、清胰汤方剂的组成、给药方式、剂量等；3）结局指标如上述。

1.4 偏倚风险评价 由2名研究者通过Cochrane手册中的偏倚风险评价工具评价纳入研究质量。从以下6方面进行评估：随机序列的产生，分配隐藏的方法，是否采用盲法，结果数据的完整性，选择性报告结果，其他偏倚来源。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。研究间的异质性采用χ2检验分析，同时结合P值和I2判断异质性的大小。若各研究结果间P＞0.05和I2＜50%，采用固定效应模型。若P＜0.05且I2＞50%时，考虑存在统计学异质性，需进一步分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。对计数资料采用相对危险度（RR）及其95%的可信区间（CI）。计量资料则采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%CI。敏感性分析主要通过剔除权重最大的文章后观察其变化趋势进行。发表偏倚主要通过倒漏斗图法。

2 结 果

2.1 纳入文献的检索和基本特征 初检共获得614篇文献，最终纳入15项中文研究，共1225名患者，试验组636人，对照组589人。筛选流程及结果见图1。其中，所有研究均在西医内科常规治疗上接受干预措施。对照组进行西药治疗的主要药物为生长抑素。联合组在对照组的基础上加用中药清胰汤方剂。除易建平的研究未提及清胰汤方剂的组成外，所有研究均描述方剂组成及用法［13］。清胰汤配方主要以君药大黄配伍芒硝、柴胡、黄苓、白芍为主。其加减方较多，本研究只纳入方剂中主要单药及其用法用量。两组基线资料差异均无统计学意义。见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究偏倚风险评价 见表2。纳入研究均采用随机分组。其中3个研究［8，17-18］采用数字随机表分组，其余研究均提随机分组。15个研究均未提及是否采用盲法和分配隐藏，所有文献亦无退访与失访人数报道。

2.3 死亡率 Meta 分析 7 项研究报道了死亡率［6，8，10-12，14，17］，共计589名患者。各研究间无统计学异质性（I2＝0%），故采用固定效应模型，结果显示联合用药组的治疗后死亡率低于对照组，其差异有统计学意义［RR＝0.48，95%CI（0.30， 0.77），P＝0.002）］。 见图 2。

2.4 治愈率Meta分析 5项研究报道了住院患者的治愈率［7-8，12，15，20］，共计 384 名患者。 各研究间无统计学异质性（I2＝0%），故采用固定效应模型，结果显示联合用药组的治疗后治愈率高于对照组，其差异有统计学意义［RR=1.42， 95%CI（1.20，1.68），P＜0.0001］。 见图 3。

表1 纳入研究的一般特征

2.5 并发症Meta分析 5项研究报道了住院患者并发症发生率［6，12-14，19］，共 268 例患者。各研究间不存在统计学异质性（I2=0），故采用固定效应模型，结果显示联合组用药组的并发症发生率低于对照组，其差异有统计学意义［RR=0.58，95%CI（0.35，0.97），P＝0.04］。 见图4。

2.6 腹胀、腹痛恢复时间Meta分析 8项研究报道了腹胀恢复时间［7，9，12，14，17-20］，共计 668 名患者。 研究间存在统计学异质性（I2=88%），故采用随机效应模型，结果显示联合用药组腹胀缓解恢复时间短于对照组，其差异有统计学意义［MD=-2.21，95%CI（-2.63，-1.79），P＜0.00001］。见图 5。8 项研究报道了腹痛恢复时间［7，10-12，14，17-19］，共计643名患者，研究间存在统计学异质性（I2=89%），故采用随机效应模型，结果显示联合用药组腹痛恢复时间短于对照组，其差异有统计学意义［MD=-2.06，95%CI（-2.54，-1.58），P＜0.00001］。 见图6。

表2 纳入研究的偏倚风险评价

图2 主要结局：联合组和对照组住院患者死亡率比较的Meta分析

图3 主要结局：联合组和对照组住院患者住院后治愈率比较的Meta分析

图4 主要结局：联合组和对照组住院患者并发症发生率比较的Meta分析

2.7 住院时间Meta分析 10项研究报道了住院时间［6-10，12-13，15，18，20］，共计 839 名患者。 各研究间存在统计学异质性（I2=62%），故采用随机效应模型，结果显示联合用药组的住院时间显著优于对照组，其差异有统计学意义［MD=-5.78，95%CI（-6.57，-4.99），P＜0.00001］。见图7。

图5 主要结局：联合组和对照组腹胀缓解恢复时间比较的Meta分析

图6 主要结局：联合组和对照组腹痛缓解时间比较的Meta分析

图7 次要结局：联合组和对照组住院时间比较的Meta分析

2.8 血淀粉酶Meta分析 研究报道了血淀粉酶恢复时间［7-8，11-12，15，18，20］，共计 573 名患者。 研究间存在统计学异质性（I2=81%），故采用随机效应模型，结果显示联合用药组血淀粉酶的恢复时间优于对照组，其差异有统计学意义［MD=-2.50，95%CI（-3.17，-1.83），P＜0.00001］。 见图 8。

图8 次要结局：联合组和对照组血淀粉酶恢复时间比较的Meta分析

2.9 APACHEⅡ评分Meta分析 研究报道了APACHEⅡ评分［10，14，17］，共计 286 名患者。 研究间存在统计学异质性（I2=94%），故采用随机效应模型，结果显示联合用药组治疗后APACHEⅡ评分低于对照组，其差异有统计学意义［MD=-3.09，95%CI（-4.52，-1.65），P＜0.00001］。 见图 9。

图9 次要结局：联合组和对照组APACHEⅡ评分比较的Meta分析

2.10 敏感性分析 腹胀恢复时间中剔除谢俊峰［12］的研究后异质性下降，Meta分析结果显示 ［I2=74%，MD=-2.39，95%CI（-2.70，-2.09），P＜0.00001］。 平均住院时间中剔除杨会军［18］的研究后异质性明显下降，Meta 分析结果显示［I2=49%，MD=-6.02，95%CI（-6.76，-5.28），P＜0.00001］。血清淀粉酶恢复时间中剔除华付［20］的研究后异质性下降，Meta分析结果显示［I2=58%，MD=-2.22，95%CI（-2.73，-1.70），P＜0.00001］。

2.11 发表偏倚分析 对上述某项研究指标纳入10项以上的研究报道（住院时间）进行发表偏倚分析。图形对称性一般，提示可能存在一定的发表偏倚。见图10。

图10 住院时间漏斗图分析

3 讨 论

重症急性胰腺炎的主要发病机制尚未明确阐明，发病初期胰蛋白酶原的激活，引发各种胰酶大量分泌，进而引起胰腺组织自身水肿，出血及炎性坏死［21］。病情发展中肠道屏障的破坏导致肠道内毒素和细菌移位进入腹腔，进一步刺激活化单核巨噬细胞，引起大量TNF-α、IL-1、IL-6等炎性介质释放的“瀑布式”反应，进而最终引发全身炎症反应和多脏器功能衰竭综合征［22］。

抑制该病的发病环节，缓解患者不良反应，减少并发症是治疗急性胰腺炎当前的基本治疗方案。生长抑素类药物具有抑制胃蛋白酶及胃酸的释放，减少胰液分泌，减轻各种活化胰酶的作用［23］。同时还可以作用于血管内皮和炎症免疫细胞受体，抑制血小板活化因子AFP激活，阻止TNF-α等炎性介质的释放［24］。中药清胰汤方剂有疏肝泄胆、清热解毒、通里攻下抑制肠道菌群异位等功能［25］。有实验研究表明方剂中君药大黄能够通过调节NF-κB信号通路的活化调控IL-1、IL-6等炎性介质的表达，控制炎症反应进程［26-27］。与此同时芒硝、柴胡、黄芩、黄连等方剂常用成分能够辅助大黄抑制干扰素（IFN-γ）和花生四烯酸的产生释放，改善胰腺微循环，从而拮抗急性胰腺炎的发病过程［28-30］。亦有研究报道清胰汤方剂中君药大黄能刺激肠壁分泌大量5-羟色胺（5-HT）促进肠道蠕动和肠液的分泌，抑制肠道黏膜中细胞膜上转运离子泵的功能，减少水分的流失［31-32］。因此认为早期使用清胰汤联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎，能够协同保护胰腺及周围组织，减轻全身炎症及不良症状，增强自身免疫功能。

本研究采用Meta分析的方法评价了清胰汤联合生长抑素治疗SAP的效果，结果显示联合用药组在并发症、病死率、治愈率及淀粉酶的改善方面优于对照组。提示相较于采用常规西医治疗，辅助服用清胰汤更加有助于控制炎症反应，改善SAP病情。常规西药治疗由于缺乏特效药物，SAP患者常常在腹胀、腹痛等症状的缓解上效果欠佳。本次Meta分析显示联合用药组患者的腹痛、腹胀缓解时间较对照组明显加快。提示清胰汤可能在SAP患者胃肠道功能等症状改善方面具有独特的治疗效果。同时本次Meta分析显示联合用药组能够明显缩短患者住院天数，改善APACHEⅡ评分。提示清胰汤辅助治疗SAP可能有助于控制疾病治疗成本和减轻患者经济负担。

本文的局限性：1）所纳入的研究均为中文且方法学质量较低，仅有3篇描述了随机方法，其余仅述及随机。所有研究均未说明是否采用盲法，亦未提及分配隐藏及结果数据的完整性，这些都可能影响研究结论的真实性和可重复性。2）研究间存在一定的异质性，清胰汤方剂的加减、剂量存在差异，可能产生潜在的混杂因素；3）淀粉酶等研究指标的样本量不足以及腹痛腹胀等指标具有一定的主观性，影响了其论证强度。4）服用清胰汤后患者的不良反应和安全性问题报道不充分，尚需大样本回顾分析。

综上所述，相较于常规采用生长抑素治疗SAP，清胰汤联合生长抑素治疗SAP在降低病死率和并发症、提高疾病治愈率、改善APACHEⅡ评分、缩短腹胀腹痛缓解时间、减少住院时间、加速血淀粉酶的恢复时间上具有一定优势。但限于纳入文献的方法学质量不高，该结论尚需高质量、多中心、大样本、长期随访的研究进一步支持。