进展期胃癌根治切除术后三维适形放疗联合化疗近期疗效分析*

文英娟 谢波 王仙赐 黄彦泽

(广州军区广州总医院肿瘤科， 广东 广州 510000)

胃癌是临床上较为常见的消化道肿瘤之一，随着医疗水平的提升、诊疗手段的进步，其早期诊断率也随之升高。根治性手术(RO切除)仍是治疗胃癌患者的金标准，其中D2淋巴结清扫术是其最主要的手术方式[1-2]。但对于术前临床考虑为RO切除患者的局部进展期胃癌，术后病检结果往往显示是R1切除，且易发生术后的复发情况[3-4]。故对于此类患者单纯的手术治疗不能达到预期效果，而术后的放疗可提高肿瘤局部控制率、预后生存及姑息减症治疗等方面的治疗疗效。但是肿瘤是一种多阶段、多环节、多因素的复杂疾病，单一的治疗方法不能达到理想的治疗效果，故采用多种方法联合治疗[5]。研究报道，术后的同期放化疗治疗可起到协同增效的作用，能提高晚期胃癌的长期生存率[6-7]。但是传统的放疗联合顺铂+5-Fu辅助化疗治疗毒副作用较大，部分患者耐受性差[8]。近年来随着放疗技术的发展和化疗药物的不断更新，三维适形放疗技术和新一代的5-Fu类药物已广泛应用于胃癌治疗中，疗效较好[9-10]。现本研究通过探讨进展期胃癌根治切除术后三维适形放疗联合同期化疗近期疗效及分析预后生存因素。旨在为提高其治疗疗效、延长生命时间提供理论依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 通过对我院2010年3月～2014年5月就诊收治的行胃癌根治术后(D2淋巴结清扫，R0、R1，其中45例R0，57例R1)的102例胃癌患者临床资料做回顾性分析。并根据术后放疗方式的不同分为观察组(采用三维适形放疗联合同期化疗)和对照组(单纯化疗)各51例，其中观察组51例，其中男性31例，女性20例，年龄为38～76岁，平均年龄为(58.62±7.83)岁；肿瘤部位：胃体癌20例，近端胃癌8例，胃窦癌18例，全胃癌或多中心胃癌5例；病理类型：腺癌20例，印戒细胞癌10例，未分化癌21例；组织学分级：未分化21例，中低分化16例，高分化14例；TNM分期：Ⅱ期21例，Ⅲ-Ⅳ30例。对照组51例，其中男性30例，女性21例，年龄为39～75岁，平均年龄为(57.83±7.65)岁；肿瘤部位：胃体癌19例，近端胃癌9例，胃窦癌19例，全胃癌或多中心胃癌4例；病理类型：腺癌19例，印戎细胞癌9例，未分化癌23例；组织学分级：未分化23例，中低分化15例，高分化13例，TNM分期：Ⅱ期22例，Ⅲ-Ⅳ29例。两组患者上述一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①所有患者均经标准胃癌根治术(RO、R1，D2)后病理、细胞检查证实为局部进展期胃癌。②所有患者东部合作肿瘤组(EOCG)评分均≦2分，预计生存期均大于6个月。③所有患者术前均未行放疗或化疗治疗过。④所有患者均签署知情同意书，自愿加入本研究。排除标准：①合并中枢神经系统转移者。②伴急性血液系统感染者。③患有神经、精神疾患者。④属于放化疗禁忌症者。⑤妊娠或哺乳期妇女。⑥合并严重肝肾功能障碍者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组在术后1个月左右开始采用XELOX方案化疗：第1d给予130mg/m2奥沙利铂静脉滴注，1000mg/m2卡培他滨口服，2次/d，口服至1～14天，休息一周，3周为1个治疗周期，共治疗6个周期。观察组在术后采用三维适形放疗联合同期化疗，具体如下：在术后1个月左右开始采用XELOX方案化疗，方案方法同对照组。并在行化疗治疗前的一周制定三维适形放疗(3D-CRT)计划，具体如下：先将体模固定，通过PET/CT模拟定位机进行定位，在进行定位前禁食水6h，在定位前的前20min给予常规口服300mL水加20mL76%的泛影葡胺用以造影显示残胃和小肠，靶区和重要器官在层厚为0.5cm的CT图像上进行逐层勾画。临床靶区(CTV)包括区域淋巴结、残胃、瘤床等区域，将上述区域外放0.8cm即为计划靶区(PTV)，并根据患者的各自情况进行调整(90%等剂量曲线包饶PTV)。采用Pinnacal三维治疗计划系统(TPS)，设计为3～4个照射野，所有计划均采用美国瓦里安2300C/D高能加速器及适形档铅进行，在行每次放疗前均常规进行肠道准备。胃癌根治术后的放疗靶区为胃淋巴引流区域包括胃左动脉、胃周、脾门、肝门、胰周淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、胃十二指肠韧带，其中残胃、吻合口、腹膜不包括。具体情况均根据患者的肿瘤所在部位而定，贲门或近1/3病变，如果累计的淋巴结少，可对胰十二指肠韧带和幽门上下进行选择性的勾画，不需对腹主动脉旁淋巴结进行照射，对于胃窦、胃体部及幽门部存在病变的患者无需对脾门淋巴结进行照射。胃癌根治术后给予45Gy/25次、1.8Gy(1次/d)的处方剂量，每周进行5次，正常组织的限量为：肝脏，60%肝脏<30Gy；肾脏，至少一侧肾脏的 2/3<20 Gy；脊髓，<45 Gy；心脏，1/3 心脏<40Gy；肺，V20<20%，V5<50%。

1.2.2 疗效评估 肿瘤缓解率按照实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1版)[11]可分为完全缓解(CR：出院后1月内相关检查示已知病灶完全消失且未出现新的肿瘤灶)、部分缓解(PR：相关检查示已知病灶其直径综合较前缩小30%且未出现新的肿瘤病灶)、疾病稳定(SD：检查示已知病灶直径综合较前增大在20%以下且未出现新的肿瘤)以及疾病进展(PD：已知病灶其直径较前增大治20%以上或出现新的肿瘤病灶)。临床总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率(DSR)=CR+SD+PR。总生存期(OS)为治疗开始到末次随访时间或死亡时间，疾病无进展生存期(PFS)为分组开始到疾病复发、转移或由于疾病进展引起死亡的时间。不良反应按照美国国家癌症研究所-常见毒性分级评估标准(NCI-CTC)[12]。

1.2.3 随访情况 记录所有患者的年龄、性别、TNM分期、淋巴结转移情况、胃癌部位、入院时的EOCG评分、化疗疗效、组织病理学分级等，比较所有患者上述资料间的差异，并采用Cox回归模型进行分析得出影响患者预后的相关因素。治疗结束后每过3个月进行门诊复查，随访至2017年6月，随访方式包括电话、门诊、信访等。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较 两组患者均顺利完成治疗，经治疗结束后1个月观察组的近期总有效率肿瘤控制率均分别高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者远期疗效比较 随访至2017年6月为止，2例失访，中位随访时间为18.7个月。两组患者远期疗效比较，见表2。

2.3 不良反应比较 两组患者在治疗过程中最主要的不良反应有胃肠道反应，见表3。

表1 两组患者近期疗效比较[n×(10-2)]Table 1 Comparison of short-term efficacy between the two groups

表2 两组患者远期期疗效比较Table 2 Comparison of long-term efficacy between the two groups

表3 两组患者不良反应发生情况比较[n×(10-2)]Table 3 Adverse reactions were compared between the two groups

2.4 单因素分析 经Log-rank检验单因素分析显示：不同组织学分级、ECOG评分、淋巴结转移情况、肿瘤控制率在进展期胃癌根治切除术后患者OS预后之中存在差异，差异具有统计学意义(P<0.05)，不同年龄段、性别、胃癌部位、TNM分期在进展期胃癌根治切除术后患者OS预后比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5 影响进展期胃癌根治切除术后患者预后多因素分析 多元逐步Cox回归分析结果显示：组织学分级低、有淋巴结转移、肿瘤控制率差、EOCG评分高是影响进展期胃癌根治切除术后患者预后的独立危险因素(P<0.05)，见表5。

3 讨论

胃癌是我国较为常见的恶性肿瘤，其发病率仅次于排名第一的肺癌之后，死亡率位居癌症死亡的第四位[13-14]。手术切除治疗仍是临床上公认的有可能治愈胃癌的唯一手段，但是对于有阳性淋巴结、肿瘤突破浆膜的患者即使行根治术后，仍然有一半以上的患者会发生局部复发而导致治疗失败[15-16]。另外，胃癌的异质性较高，易发生转移和复发，故大部分胃癌患者均将进展为晚期胃癌[17]。为了提高胃癌患者的治疗疗效及延长生存时间，临床上常采取手术结合放化疗等综合治疗[18-19]。在以往传统观念中认为放疗对于胃癌不敏感，不良反应大，患者不能耐受[20]。但是近些年来随着放疗技术、放射生物学的发展，国内外众多学者研究均证实，对于进展期胃癌术后辅助放化疗治疗的短期疗效及3年生存率均显著高于单纯手术和术后辅助化疗组患者，尤其是对于高危复发的胃癌患者；根治术后辅助放疗同步化疗已成为临床上常用的治疗方案[21-22]。但由于存在地方医院设备、照射剂量、放疗方式、化疗方案、用药强度等区别，有少部分患者会因此受限，不能完成治疗[23]。三维适形放疗是一种新型的放疗方案，现已广泛应用于治疗肿瘤疾病，其可增强肿瘤靶区局部剂量、剂量分布，其是通过非共面、多共面进行照射，可给予最高剂量照射肿瘤靶区，同时还可减少正常组织、器官的受量，特别适用于治疗邻近重要器官、立体形态不规则的肿瘤。这一特性可进一步增大肿瘤的放射剂量，从而起到提高肿瘤控制率、生存率的作用。研究报道，三维适形放疗在不提高正常组织受量的前提下，可提高肿瘤靶区5～10Gy剂量，增加约20%的肿瘤控制率[24]。

表4影响进展期胃癌根治切除术后患者OS预后单因素分析(n=102)

Table4SinglefactoranalysisofOSprognosisinpatientswithadvancedgastriccancerafterradicalresection

一般项目n中位OS(月)2P年龄(岁) ≧606218.80.1190.735 <604017.9性别 男6119.60.0650.822 女4118.9组织学分级 未分化4412.57.351<0.001 低中分化3114.6 高分化2718.8淋巴结转移 有457.67.823<0.001 无5714.5胃癌部位 近端1714.50.7780.642 胃体3916.2 胃窦37 15.8 全胃或多中心913.9TNM分期 Ⅱ4316.50.8960.135 Ⅲ-Ⅳ5917.1ECOG评分(分) 02016.58.851<0.001 14212.4 2408.9肿瘤控制率 CR3620.69.325<0.001 PR4316.8 SD1312.5 PD109.3

既往晚期胃癌患者在一线联合方案化疗药物中多采用氟尿嘧啶类药物进行维持治疗如替加氟、5-FU/CU、替吉奥等其在体内易产生毒性蓄积作用，近些年多采用低毒、有效、应用方便的药物[25-26]。本研究采用卡培他滨联合奥沙利铂XELOX方案进行化疗治疗。卡培他滨是一种口服抗肿瘤药，属于氟尿嘧啶类新型药物。经过口服后，其可经肠黏膜迅速吸收，可以完整地进入肝脏。卡培他滨可以由羟基酯酶转化为 5’-DFCR(无活性中间体)，产生最终中间体 5'-D FUR 是在肝脏、肿瘤组织胞苷脱氨酶的作用下完成的。最终经过肿瘤相关性血管因子(胸腺磷酸化酶)在肿瘤组织中催化转化为 5-Fu[27-28]。在肿瘤组织中，胸腺磷酸化酶的浓度高于正常组织数倍。与 5-Fu相比，希罗达可以选择性地杀伤癌细胞，对正常组织的毒性影响较小，故可以认为卡培他滨发挥抗瘤作用主要是在肿瘤组织中，而在正常组织的损伤就相对较小了。5-Fu 是时间依赖性药物；如果想要发挥最大的抗癌活性，需要连续静脉注射。而卡培他滨只需要口服就可以发挥与 5-Fu 连续静脉灌注相似的药物代谢规律。奥沙利铂是第三代铂类药物，化疗作用通顺铂，但是毒性作用轻于顺铂[29]。目前在临床上卡培他滨联合奥沙利铂已成为治疗胃癌的一线化疗药物之一[30]。

表5进展期胃癌根治切除术后患者预后多元逐步Cox回归分析结果(n=102)

Table5MultivariatestepwiseCoxregressionanalysisofprognosisinpatientswithadvancedgastriccancerafterradicalresection

自变量回归系数标准误Wald2PRR(95%CI)组织学分级0.6430.2687.562<0.0011.677(1.288～2.822)淋巴结转移0.7320.2898.885<0.0011.711(1.156～2.753)EOCG评分0.7820.2988.567<0.0011.633(1.225～2.942)肿瘤控制率0.6920.2928.823<0.0011.855(1.237～3.112)

三维适形放疗联合同期化疗更能起到协同增效的作用。本研究结果表明癌根治术后应用同步放化疗患者可有效地控制肿瘤周围微小转移灶，阻止肿瘤复发情况，延长其生命时间，也符合以往研究结果[31]。观察组消化道不良反应发生率高于对照组(P<0.05)。两组患者不良反应大多为Ⅰ-Ⅱ级，Ⅲ级不良反应发生率相近，且所有患者在治疗期间均未出现4级不良反应及化疗相关性死亡。这可能和放化疗消化道不良反应叠加有关[32]，但是总体毒性作用程度较轻，经对症处理后均能缓解。

在本研究多元逐步Cox回归分析结果显示，对于组织学分级低、中的进展期胃癌根治切除术后患者死亡风险性是组织学分级高患者的1.677倍，也和既往国内外结果相符，这可能和本身癌症患者分级越低预后越差相关[33]。对于有淋巴结转移的进展期胃癌根治切除术后患者死亡风险性无淋巴结转移患者的1.711倍，也和既往国内外结果相符这可能和存在淋巴结转移的患者，其复发、转移机率越高，预后越差相关[34-35]。肿瘤控制率差的进展期胃癌根治切除术后患者死亡风险性是肿瘤控制率好的患者的1.633倍，这可能和肿瘤控制越好，其复发、转移发生率越低相关。而EOCG评分为2分的进展期胃癌根治切除术后患者死亡风险性是EOCG评分为0～1分患者的1.855倍，这也符合既往结果。对于不同年龄段、性别、胃癌部位、TNM分期的进展期胃癌根治切除术后患者生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与患者选择的治疗方案不同有关，具有原因有待进一步深入研究。

4 结论

在进展期胃癌根治切除术后患者中，应用三维适形放疗联合同期化疗治疗，可有效提高其短期治疗疗效，延长生命时间，且无严重的不良反应。而组织学分级低、有淋巴结转移、肿瘤控制率差、EOCG评分高是影响进展期胃癌根治切除术后患者预后的独立危险因素。因此，应当注重这些因素，并尽早进行相应处理，可为患者争取一定的治疗时间，以延长患者生命。