肝内胆管细胞癌患者术前淋巴细胞与单核细胞比值与临床病理特征及预后关系

2018-09-21王纪全龚柳云韩苏夏雷雨田田谭欣悦

西部医学 2018年9期

王纪全龚柳云韩苏夏雷雨田田谭欣悦

(西安交通大学第一附属医院肿瘤放疗科，陕西西安710061)

肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是指起源于二级胆管及其以上肝内胆管分支上皮细胞的恶性肝脏肿瘤，其发病率仅次于肝细胞癌，且呈现出逐年增高的趋势[1, 2]。炎症反应是肿瘤重要特征之一，目前研究认为慢性炎症反应是促进肿瘤进展的重要原因[3]。淋巴细胞与单核细胞比值( lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)是可以反应全身炎症情况的一个指标，目前已经证实可以作为许多实体瘤预后预测指标[4]。然而目前鲜有关于LMR和ICC预后的报道，基于以上背景，本研究将探讨ICC患者术前LMR对根治性ICC切除术后患者预后评估的价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象入选从2010年～2017年期间在西安交通大学第一附属医院诊断为肝内胆管细胞癌并行手术切除患者105例，其中男性56例，女性49例。排除有严重基础疾病不能耐受手术患者；处于肝炎活动期患者或术前有全身感染患者；同时合并有其他恶性肿瘤患者；围术期死亡患者；术前接受过新辅助放化疗患者和失访的患者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集及分组收集纳入患者的一般资料，包括年龄、性别、体重指数(Body index’s, BMI)、术前血常规中淋巴细胞、白细胞、单核细胞、肝功、肿瘤标记物等资料；病理资料包括有肿瘤大小、位置、分期、分化程度等。将105例采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic，ROC)确定优等指数，即LMR 的最佳截断值(cut-off value)。根据cut-off值将所有患者分为LMR≤3.41组和LMR>3.41组两组，比较两组临床资料及病理资料。采用Kaplan-Meier 法进行生存分析，使用Log-rank法行统计学分析。进一步使用COX回归行单因素及多因素分析，确定肝内胆管细胞癌预后危险因素。

1.2.2 随访对所有患者出院后进行电话随访和门诊随访，术后2年内每3个月随访一次，随后6个月随访一次。随访内容包括体格检查、影像学检查和肿瘤标记物检查。随访截止时间为2018年3月或者患者死亡或失访。总体生存时间定义为自手术之日起到随访截止或者患者死亡所经历的时间。

1.3 统计学分析采用SPSS18.0软件进行统计学分析，所有计量资料使用均数加减标准差表示，组间比较使用t检验。所有计数资料使用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LMR截断点确定纳入研究105患者中男性56人，女性49人。根据ROC曲线显示LMR3.41为最佳截断点，其中曲线下面积为0.271，P值为0.00。进一步根据cut-off值将所有患者分为≤3.41组47人和>3.41组58人，见图1。

图1LMR受试者工作曲线最佳截断点(曲线下面积为0.271，P值为0.000)

Figure1ThebestcutoffpointforLMRsubjects'workcurve(Theareaunderthecurveis0.271andthePvalueis0.000)

2.2 不同LMR组临床病理特征间的关系对不同组别LMR患者临床病理特征进行分析，结果发现低LMR组(≤3.41)肿瘤体积更大(6.88±2.93)cm vs (5.62±3.05)cm、肿瘤分期更晚、淋巴结转移率高、T分期更晚、CA199水平更高185(3.55-100000) vs 116.05(0.6-10000),见表1。

表1 不同LMR两组患者临床病理资料对比Table 1 Comparison of clinical pathological data between different LMR groups

2.3 不同LMR分组患者预后情况分析进一步对两组患者远期生存情况进行分析，患者中位随访时间为24个月(1～98月)。低LMR组患者远期总体生存及无病生存情况明显低于LMR高的一组，差异有统计学意义，P<0.05，见图2、3。

图2 不同LMR分组患者总体生存情况(P<0.01)

Figure2OverallsurvivalofpatientswithdifferentLMRsubgroups(P<0.01)

图3 不同LMR分组患者总体生存情况(P<0.05)

Figure3OverallsurvivalofpatientswithdifferentLMRsubgroups(P<0.05)

2.4 总体预后的单因素及多因素分析进一步对肝内胆管细胞癌总体生存的可能危险因素进行了统计学分析，其中包括有年龄、性别、BMI、肿瘤大小、分化程度、切缘、TNM分期、淋巴脉管侵犯情况及LMR。结果发现肿瘤大小、切缘、TNM分期、T分期、N分期、是否有淋巴脉管侵犯及LMR为ICC总体生存的危险因素。进一步的多因素分析表明，切缘是否阳性、N分期、是否有淋巴脉管侵犯及LMR为肝内胆管细胞癌总体生存的独立危险因素，见表2。

3 讨论

肝内胆管细胞癌是排名第二的常见肝脏肿瘤，根治性手术切除仍是目前治愈肝内胆管细胞癌的有效手段之一[5]。然而多数肝内胆管细胞癌发现时已经处于晚期，故而导致ICC预后不理想[6, 7]。迄今为止有大量的研究表明系统炎症反应指标可以作为一个实体瘤预后评估的重要指标，而LMR是一个重要的炎症反应指标[8,9]。现有研究表明LMR比值降低可能与结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌不良预后有关，并且大多数研究认为低LMR组患者肿瘤分期晚[10,11]。在本研究中我们通过总结我院ICC患者临床资料，探讨了LMR对根治性ICC切除术后预后评估的价值，结果发现LMR低的一组患者预后差，肿瘤分期晚，这与目前大多数研究是相符合的。

表2 肝内胆管细胞癌总体生存危险因素单因素及多因素COX回归分析Table 2 Univariate and multifactor COX regression analysis of overall survival risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma

LMR展示了淋巴细胞与单核细胞的变化，一定程度上能够反映出机体的炎症反应水平。淋巴细胞在人体体液免疫和细胞免疫中均发挥着重要的作用，机体淋巴细胞的数目及其百分比可反映人体的免疫动态[12]。在肿瘤免疫中，细胞免疫发挥着重要的功能，研究表明CD8+T细胞可以直接杀伤恶性肿瘤细胞，也可以通过分泌各种细胞因子改变肿瘤微环境进而抑制肿瘤发生发展[13]。单核巨噬细胞系统在肿瘤免疫中发挥着重要的作用，在肿瘤组织中M2型肿瘤巨噬细胞可以刺激慢性炎症反应，进而促进肿瘤的进展[14]。

本研究虽然初步探讨了LMR与ICC的关系，但也有不足之处。首先本研究是一个单中心的回顾性研究，可能存在选择偏倚。其次，血液中的淋巴细胞和单核细胞成分复杂，肿瘤组织中的炎症细胞种类数目是否和血液中一致，仍需进一步研究，这也是未来研究的方向之一。