降尿酸治疗在老年慢性肾脏病合并高尿酸血症患者中的应用

张旭红，林文果

(宜宾市第二人民医院全科医学科，四川 宜宾 644000)

慢性肾脏病(chronic renal disease，CKD)患者，尤其是老年CKD患者，由于肾小球滤过率(eGFR)的下降，常常伴发着不同程度的高尿酸血症。有研究表明[1-3]，高尿酸血症与CKD进展相关，并且是中老年CKD患者预后的独立危险因素，而降低血尿酸水平可有效延缓CKD进展。别嘌呤醇是目前最常用的抑制尿酸合成的药物，主要通过抑制黄嘌呤氧化酶从而抑制体内尿酸的生成，其疗效已被广泛认可，但别嘌呤醇为嘌呤类似物，对嘌呤和嘧啶代谢的其他酶也会产生影响，从而增加了不良反应的发生率[4]。而非布司他作为一种新型的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，能选择性地抑制黄嘌呤氧化酶，从而不良反应较少，于2009年通过美国食品药品监督局的批准用于长期治疗因高尿酸血症引起的慢性痛风，且在中国也于2013年被批准上市[5]。由于非布司他主要经过肝脏代谢，相对于其他经肾脏代谢的降尿酸药物，可能更适合用于CKD，尤其是老年CKD合并高尿酸血症患者。有研究表明[6]，老年、年轻高尿酸血症患者对接受别嘌呤醇和非布司他治疗有着相当的耐受性，但老年患者存在更高的肾损害发生率。而目前，针对别嘌呤醇和非布司他在老年CKD合并高尿酸血症患者中疗效报道还较少。因此，本研究拟观察别嘌呤醇和非布司他在老年CKD合并高尿酸血症患者中的疗效以及安全性，以期为CKD合并高尿酸血症的老年患者临床用药提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1一般资料本研究纳入2014年8月至2016年2月在宜宾市第二人民医院全科医学科接受治疗的老年CKD(G2期和G3期)合并高尿酸血症患者68例。该研究经医院伦理委员会审查通过，所有入组患者均知晓并同意参加试验，并签署知情同意书。纳入标准包括：①年龄≥60岁；②患者病程≥3个月，30 mL·(min·1.73 m2)-1≤eGFR<90 mL·(min·1.73 m2)-1；③血尿酸(UA)水平：男性>420 μmol·L-1，女性>360 μmol·L-1；④初次诊断高尿酸血症。排除标准：①原发性高尿酸症；②痛风性肾病；③合并严重系统疾病；④痛风发作活动期；⑤近6个月内应用免疫抑制剂者；⑥拒绝签署知情同书者。

1.2方法将患者按随机数字表法分为两组，每组34例，一组患者给予非布司他片(江苏万邦生化医药股份有限公司，生产批号140121)40 mg每次，1次/天；另一组患者给予别嘌呤醇片(重庆科瑞制药集团有限公司，生产批号140305)50 mg每次，2次/天。所有患者均给予低盐、低嘌呤以及低蛋白饮食，并给予慢性肾疾病的常规治疗，治疗期间不使用其他影响尿酸代谢的药物如硫唑嘌呤、吡嗪酰胺等。如患者在治疗过程中出现痛风急性发作，酌情予以糖皮质激素以及局部硫酸镁湿敷缓解关节疼痛。如患者出现慢性肾疾病迅速进展(eGFR较基线减少≥30%)、eGFR<15 mL·(min·1.73 m2)-1，或患者出现严重酸中毒、高钾血症等需要透析治疗，以及出现严重不良反应(药疹、心脑血管事件等)则立即停止观察并退出试验。所有患者均接受6个月的治疗，每1个月门诊随访复查。

1.3观察指标观察起始治疗时以及治疗第1、2、3、4、5、6个月两组血UA、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、血清谷丙转氨酶(ALT)、血清谷草转氨酶(AST)、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TG)、三酰甘油(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等指标，并记录两组不良反应的发生情况。

2 结果

2.1两组患者基线资料比较所有患者均完成此项试验，无退出及死亡病例。非布司他组和别嘌呤醇组分别纳入34例老年CKD合并高尿酸血症患者，共68例，两组患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、UA、Scr、BUN等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2两组患者血UA水平变化非布司他治疗组患者从第1个月开始，血UA水平较基线水平显著下降(P<0.05)，至第6个月时，34例患者中有30例(88.2%)患者(男性21例，女性9例)UA水平恢复至正常。别嘌呤醇组患者从第2个月开始，血UA水平与基线水平相比差异有统计学意义(P<0.05)，至第6个月时，34例患者中共有22例(64.7%)患者(男性16例，女性6例)UA水平恢复至正常。第6月时，两组患者高UA血症治疗总有效率差异有统计学意义(P=0.022)。见表2。

2.3两组患者CKD进展情况第6个月时，两组患者eGFR水平均较基线水平有所下降，但均差异无统计学意义(P>0.05)，而别嘌呤醇组eGFR水平下降幅度显著高于非布司他组[(6.6±7.5)mL·(min·1.73 m2)-1比(2.5±7.2)mL·(min·1.73 m2)-1(P=0.020)],见表3。第6个月时，非布司他组有2例患者出现CKD进展，均为G2期进展至G3期；别嘌呤醇组有8例患者出现CKD进展，其中6例为G2期进展至G3期，2例为G3期进展至G4期。

2.4其他指标及不良反应治疗第6个月时，两组患者FPG、TC、TG、HDL、LDL变化值均差异无统计学意义(P>0.05)，但非布司他组Scr和BUN降低幅度较别嘌呤醇组更大(P<0.05)，而别嘌呤醇组ALT和AST升高幅度较非布司他组更大(P<0.05)，见表3。非布司他组有4例、别嘌呤醇组有8例出现肝功能异常，但转氨酶均未超过正常值的两倍，均未给予特殊处理。别嘌呤醇组4例患者出现皮肤瘙痒，予以抗过敏、止痒治疗后症状消失；3例出现轻度腹泻，未予特殊处理。两组患者均未出现横纹肌溶解、消化道出血、心肌梗死等严重不良反应。

3 讨论

由于患者肾功能不全，促进UA排泄的药物可能导致患者(尤其是老年患者)肾损害加重，因此这类药物少用于CKD合并高UA血症的患者。别嘌呤醇作为目前临床上最常用的抑制UA生成的药物，虽然其疗效受到广泛认可，但其不良反应以及禁忌证也使别嘌呤醇的临床应用受到限制[7]。非布司他较别嘌呤醇有更高的黄嘌呤氧化酶选择性，因此非布司他能更高效地抑制氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶，且药物-酶复合物相当稳定，从而抑制UA生成的作用较别嘌呤醇更强。此外，由于其高度的选择性，非布司他对嘌呤嘧啶代谢的其他酶类没有影响，从而使不良反应的发生较别嘌呤醇少[8]。

表2 两组患者治疗前后血尿酸水平变化

注：整体分析：两因素重复测量方差分析，组间、时间、交互均P=0.000；两两比较：与同组第0月比较，aP<0.05；与非布司他组比较，bP<0.05

表3 两组患者第6月时生化指标变化幅度

目前，国内外已有多项研究证实非布司他在CKD合并高UA血症患者中降UA作用显著，而且耐受性也比别嘌呤醇更好[9-10]。在Tanaka等[11]实施的一项随机对照试验中，21例CKD3期伴高UA血症的患者接受了非布司他治疗，而19例患者接受了别嘌呤醇治疗，为期12周的观察发现非布司他能较别嘌呤醇显著降低血UA水平，且对CKD合并高UA血症的患者可能具有更好的肾脏保护作用。Sezai等[12]的研究纳入了141例行心脏手术的CKD合并高UA血症的患者，随机予以非布司他和别嘌呤醇治疗，1个月后非布司他组患者血UA水平显著低于别嘌呤醇组，且eGFR≤60 mL·(min·1.73 m2)-1的患者数显著少于别嘌呤组，因此他们认为行心脏手术的慢性肾功能不全患者，非布司他比别嘌呤醇能更早地降低血UA的水平，且非布司他具有更强的肾脏保护作用、更好的抗氧化以及抗炎作用。

本研究纳入134例CKD合并高UA血症的老年患者，观察非布司他和别嘌呤醇治疗老年CKD合并高UA血症的疗效和安全性，结果显示，与别嘌呤醇相比较，非布司他更够更有效地降低老年CKD(G2期和G3期)合并高UA血症患者的血UA水平，同时还能延缓CKD进展速度，且安全性方面也显著优于别嘌呤醇。本研究结果和CONFIRMS试验研究[14-15]结果相当。因此，在老年肾损害合并高UA血症的患者中应用非布司他治疗的疗效优于别嘌呤醇。

综上所述，非布司他能较别嘌呤醇有效降低老年CKD合并高UA血症患者血UA水平，并对患者肾脏具有一定的保护作用。但是，由于非布司他在国内上市时间尚短，其对CKD合并高UA血症的老年患者的远期疗效还有待进一步的观察。