缺血性脑卒中二级预防的研究

龚柳 张云云

摘 要 缺血性脑卒中具有高发病率、高致死致残率和高复发率等特点。首次脑卒中后针对卒中复发的可控危险因素进行有效干预，对减少卒中复发、改善患者预后等都具有重要意义。目前，缺血性脑卒中复发的危险因素尚不完全清楚，笔者对缺血性脑卒中二级预防常见的可控因素、药物治疗以及手术治疗的研究进行综述。

关键词 缺血性脑卒中 复发 二级预防 危险因素

中图分类号：R743.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）17-0022-03

Study on the secondary prevention of ischemic stroke

GONG Liu1， ZHANG Yunyun2

（1. Department of Neurology， Baoshan Branch of Shuguang Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201999， China； 2. Department of Neurology， Yueyang Hospital of Integrative Chinese & Western Medicine affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT Ischemic stroke is characterized by high morbidity， mortality and disability and high rate of recurrence. The effective intervention for controllable risk factors of stroke recurrence after the first stroke is of great significance in reducing stroke recurrence and improving prognosis of patients. At present， the risk factors for the recurrence of ischemic stroke are not completely clear. the common controllable factors， drug treatment and surgical treatment of the secondary prevention of ischemic stroke were reviewed.

KEy WORDS ischemic stroke； recurrence； secondary prevention； risk factors

缺血性脑卒中是由各种原因引起脑部血液供应障碍，局部脑组织出现缺血、缺氧性坏死，进一步表现为相应神经功能障碍的一类临床综合征，是脑卒中最常见的类型，约占70%～80%。研究表明，中国缺血性脑卒中后第一年复发率高达17.7%[1]。对于缺血性脑卒中患者来说，及时有效的二级预防不仅可以减少复发，降低致残率，改善生活质量，减轻家庭负担，还可以降低死亡率。笔者对缺血性脑卒中二级预防的研究进展进行综述。

1 控制脑卒中复发的危险因素

缺血性脑卒中复发的危险因素可分为不可预防因素和可预防因素。研究表明，性别、年龄为缺血性脑卒中复发不可预防因素[2-4]，常见的可预防因素有高血压、糖尿病、脂代谢异常、高同型半胱氨酸、吸烟等。

1.1 高血压

中国脑血管病防治指南[5]指出，脑卒中无论是初发还是再发，高血压都是一种密切相关的危险因素，患者血压水平>160/100 mmHg可使卒中再发的风险明显增加。左惠娟等[6]对326例脑卒中患者调查发现，具有高血压的患者，再发率为15.6%，不论血压控制是否达标，与无高血压病史患者相比脑卒中复发率增加。经屏等[7]对594例缺血性脑卒中患者30 d内复发的22例患者研究发现，高血压是脑卒中早期复发的独立危险因素，其OR值为4.9。Wang等[1]对11 560例缺血性脑卒中患者进行研究，伴有高血压的脑卒中患者年复发率为18%，而无高血压的脑卒中患者年复发率为17%，两者比较无显著性差异，但高血压和小血管病因的脑卒中患者的复发率明显相关。因此，首次脑卒中后患者，密切监测血压水平至关重要。成人高血压管理指南推荐高血压患者同时患有缺血性脑卒中的降压目标为<140/90 mmHg。

1.2 糖尿病

Jia等[8]分析了2007—2008年发生的急性缺血性脑卒中患者，合并糖尿病患者在缺血性脑卒中第一次发生后3～6个月内发生死亡或生活依赖及复发与无糖尿病的患者相比，均有显著升高。左惠娟等[6]研究表明，血糖控制未达标的糖尿病患者，再发脑卒中危险增加2.288倍。张明等[9]对269例缺血性脑卒中患者的研究表明，缺血性脑卒中再发的危险因素与空腹血糖水平升高有关。陈鹏等[10]对401例宁夏地区缺血性脑卒中患者进行复发危险因素的单因素和多因素分析，均表明糖尿病是导致缺血性脑卒中患者复发的危险因素。综上所述，糖尿病是缺血性脑卒中二级预防中需要高度重视的危险因素。但有研究表明，血糖水平控制过低并不能降低脑卒中发病风险，而且还有可能增加死亡风险[11]。因此，必须合理应用药物控制血糖，避免低血糖事件带来的危害。目前尚无足够的证据推荐某1种降糖药物针对预防脑卒中更有优势[12]。另外，即使缺血性腦卒中患者无糖尿病史，也要及时筛查血糖及糖化血红蛋白，以便早发现、早干预糖代谢异常或糖尿病[13]。同时，严格的生活方式干预、合理的营养等也同等重要。

1.3 高脂血症

高脂血症与缺血性脑卒中再发密切相关[6， 9-10]，是缺血性脑卒中复发的重要因素。有研究对934例急性缺血性脑卒中患者的临床资料进行回顾性分析，提示缺血性脑卒中的复发与高脂血症呈正相关。

1.4 高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）可导致动脉粥样硬化及血栓形成而导致脑卒中反复发生。Hcy水平升高可增加脑卒中的发病风险。Rueda-Clausen等[14]研究表明，中度高Hcy血症（HtHcy，12～50 μmol/L）与脑卒中存在较强关联（OR=8.97）。汪亚坤等[15]对90例缺血性脑卒中患者进行分析，HtHcy使缺血性脑卒中病情容易进展，脑血管事件再发风险高，影像学上以多发梗死病灶多见。HtHcy是心脑血管病的一个危险因素[16]。冯泉[17]对98例缺血性脑卒中患者进行分析，发现HtHcy是复发性缺血性脑卒中的独立危险因素。Zhang等[18]对1 823例患者进行临床研究发现，Hcy最高的患者脑卒中复发风险较Hcy最低者增加1.74倍。Hcy轻度到中度增高的近期发生缺血性脑卒中的患者，补充叶酸、维生素B6和维生素B12能降低Hcy水平。但降低Hcy水平是否能减少脑卒中的复发风险还缺乏足够的证据[13]。

1.5 吸烟

众所周知，吸烟可损伤血管内皮细胞，并引起血管收缩、管壁变厚、管腔狭窄等病理改变，吸烟者心脑血管疾病的发病率明显升高。陈辉等[19]研究了1 799例新发的脑卒中患者，随访1年，证实吸烟为脑卒中复发的危险因素。张明[9]和陈鹏[10]的研究均表明吸烟是缺血性脑卒中复发的危险因素。首次脑卒中后戒烟在降低缺血性脑卒中复发中起重要作用[20-21]。

1.6 心房颤动

心房颤动的重要并发症是心源性栓塞。研究表明，心房颤动是缺血性脑卒中患者复发的危险因素[6， 10， 17]。

2 脑卒中复发的药物預防

2.1 抗血小板治疗

国外脑卒中预防指南中明确抗血小板治疗为缺血性脑卒中二级预防的重要一环，主要抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、噻氯匹定。在缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者中，抗血小板治疗可使卒中再发率降低11%～15%[22]。CHARISMA研究提示，长期联合使用氯吡格雷和阿司匹林治疗，并没有比单用阿司匹林更有效地减少脑卒中复发的风险，相反增加了出血风险，但对于有症状的患者，长期联合用药有更有利的趋势[23]。针对中国伴有高复发风险急性轻型缺血性脑卒中或TIA患者的CHANCE研究表明，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组90 d内脑卒中发生风险比阿司匹林单药治疗下降，并没有增加出血风险。针对TIA患者或非心源性缺血性脑卒中患者，则建议给予口服抗血小板药物预防复发，首选阿司匹林（50～325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d），阿司匹林+缓释型双嘧达莫或西洛他唑可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代药物治疗[12]。新型抗血小板药物替格瑞洛是一种可逆的P2Y12受体拮抗剂，PLATO研究中43个国家的18 624名急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者，替格瑞洛和阿司匹林联合用药与氯吡格雷和阿司匹林联合用药相比，没有明显增加严重出血，但明显降低心血管死亡和心肌梗死的发生率。对于缺血性脑卒中患者，替格瑞洛的抗血小板治疗作用是否优于氯吡格雷，尚有待更多的研究进一步证实。

2.2 心房颤动患者的抗栓治疗

研究表明[24]，与安慰剂相比，华法林治疗可使心房颤动患者的卒中再发相对风险（RR）下降67%，阿司匹林也可使心房颤动患者卒中再发的RR下降21%，但效果不及华法林。华法林抗凝治疗的最佳剂量是维持国际标准化比值（INR）在2.0～3.0，可以兼顾疗效与出血风险[25]。新型口服抗凝药物如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等由于无需频繁监测INR值等优点而受到外国指南推荐。对于大面积脑栓塞患者（如栓塞面积超过MCA供血区1/3），指南中指出应数周后开始抗凝治疗，并根据个体情况评估风险[26]。

2.3 他汀类药物

2013年，动脉粥样硬化相关的缺血性脑卒中或TIA被划归为动脉粥样硬化性心血管疾病范畴，他汀类药物是该类疾病二级预防的基础治疗方案之一。SPARCL研究是针对非心源性缺血性脑卒中或TIA患者的二级预防的降脂药物研究，共入组4 731位TIA或脑卒中患者，给予强化降低胆固醇治疗（阿托伐他汀80 mg/d）4.9年，可使脑卒中再发的相对风险降低16%，绝对风险降低2.2%。他汀类药物能降低胆固醇，改善内皮功能，减轻炎症反应，增加血小板稳定性，抗血小板聚集。《欧洲血脂异常管理指南（2016年）》强调LDL-C的降低幅度与减少心血管事件有关，设定了更严格的LDL-C治疗目标，强调了ACS患者的早期、强化他汀治疗[27]。LDL-C每降低1 mmol/L（40 mg/dl），卒中风险降低17%[38]。

3 手术治疗

3.1 颈动脉内膜剥脱术和颈动脉支架置入术

赵霞等[29]对357例缺血性脑卒中患者进行研究，复发组患者颈动脉狭窄的发生率较初发组患者明显升高，且颈动脉狭窄程度主要为中度和重度狭窄。北美症状性颈动脉内膜切除术研究（NASCET）和欧洲颈动脉手术试验（ECST）显示，颈动脉重度狭窄患者（狭窄程度70%～99%）行颈动脉内膜剥脱术联合药物治疗与单纯药物治疗相比，可降低致残性脑卒中复发或死亡的风险；颈动脉中度狭窄患者（狭窄程度50%～69%），在权衡手术利弊后考虑是否进行颈动脉内膜剥脱术；对于狭窄程度小于50%的患者，手术风险大于获益。随着血管内治疗技术的发展，自20世纪90年代开始，颈动脉支架置入术成为颈动脉狭窄的另一种外科治疗手段。颈动脉内膜剥脱术与支架置入术治疗颈动脉再通试验（CREST）表明，两种手术的总体有效率和手术安全性无明显差异。但颈动脉支架置入术的远期疗效尚待更多的临床证据加以证实。

3.2 颅内动脉支架置入术

颅内动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的常见病因，且与脑卒中复发有关。颅内动脉支架置入术是缺血性脑卒中的治疗方法之一。但SAMMPRIS研究表明[30]，单纯的内科强化治疗对脑卒中再发的预防作用反而优于颅内动脉支架治疗联合内科强化治疗，因此目前动脉支架用于治疗缺血性脑卒中尚有争议。

4 结语

早发现、早干预缺血性脑卒中复发的危险因素，对控制复发有重要意义。在加强可控危险因素的管理、抗血小板等药物预防、手术治疗的同时，也应该养成良好的生活习惯，戒烟、适当的运动和保持良好的心态，对预防缺血性脑卒中的复发也是至关重要的。还有诸多不确定的复发危险因素如中医体质、遗传因素等需要进一步研究，对预防脑卒中复发、进行高危人群的筛选和治疗提供理论依据。医院和社会也应加大缺血性脑卒中的健康宣教，降低复发风险。

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