糖尿病治疗亟待科学创新和管理

黄慧

2018年4月20～21日，由上海市医学会内分泌学分会和糖尿病学分会共同主办的“第十一届东方内分泌-糖尿病论坛暨上海市内分泌-糖尿病年会”在上海国际会议中心圆满落幕。本次大会邀请了国内外著名专家学者，针对有关内分泌代谢病领域和糖尿病领域的最新热点研究和治疗进展进行了学术交流。本次会议共分几大论坛：院士论坛、肥胖-脂肪肝-代谢综合征论坛、甲状腺论坛、垂体-肾上腺论坛、多囊卵巢综合征论坛、糖尿病教育与饮食论坛，以及优秀论文交流等，多角度、全方位对内分泌相关疾病进行了交流和讨论。

目前，糖尿病的发展形势极为严峻，总体呈现“发病率快速上升、发病低龄化”的趋势，而对于有着“糖尿病大国”称号的中国来说，糖尿病带来的医疗问题，也上升为社会问题、经济问题。根据国际糖尿病联盟的报告，2015年，我国糖尿病患者人数达1.096亿人，到2040年预计将增长到1.507亿人。糖尿病及其并发症为患者及家庭带来沉重的负担，作为“慢病管理”的重点领域，不仅需要将糖尿病的前期遏制和逆转，更需要在糖尿病的早期实施合理的治疗，防止糖尿病并发症的发生，建立“糖尿病全程管理”，进而提高糖尿病患者的生活质量。糖尿病治疗的“五驾马车”需要齐肩并行，更有效的药物选择，更普遍的健康教育，会为患者带去更多利益。

贝那鲁肽上海医保上市会胜利召开

在此次会议中，也带来一些糖尿病患者的利好消息：上海科技创新行动计划项目启动会——暨贝那鲁肽上海医保上市会胜利召开。来自上海、江苏、浙江、山东、福建和湖南等100余位内分泌领域专家欢聚一堂，共同见证。大会主席为上海交通大学附属瑞金医院内分泌科主任王卫庆教授、上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授、复旦大学附属中山医院李小英教授，讲者为海军军医大学附属长征医院石勇铨教授，特邀嘉宾为国家卫生部原部长张文康、上海市科委生物医药处副处长董树沛。

会议开幕式由王卫庆教授主持，上海瑞金医院宁光院士致欢迎辞。宁光院士结合自己多年内分泌临床工作经验，阐述了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是区别于传统降糖药物的新靶点治疗药物，GLP-1类降糖药物的研发和使用开启了糖尿病治疗药物的新纪元，仁会生物——这个由实诚的山东人和精细的上海人组成的公司，和它的产品贝那鲁肽一样，值得信赖！

宁光院士致辞后，来自政府和内分泌领域的10余位嘉宾上台，共同开启上海科技创新行动计划项目启动会——贝那鲁肽上海医保上市会的大門，这11位嘉宾分别是：张文康部长、董树沛副处长、宁光院士、王卫庆教授、彭永德教授、李小英教授、石勇铨教授、上海仁济医院刘伟教授、上海新华医院苏青教授、上海华山医院李益明教授。

石勇铨教授做了主题为“革新治疗，跨越降糖”的精彩报告演讲，分别从GLP-1 RA的多种生理作用、GLP-1按作用时间及同源性的新分类、GLP-1 RA 与天然GLP-1 的机制差异、贝那鲁肽（谊生泰 R）I～III期临床介绍四个方面，阐述了GLP-1类药物是葡萄糖依赖性的降糖药物，可显著降低心血管病风险达13%，开辟了降糖治疗降低大血管病风险的新纪元。

左亚军总经理对仁会生物公司和相关研究中的项目做了简要介绍。贝那鲁肽IV期临床研究已经开始，是贝那鲁肽注射液对照门冬胰岛素30注射液治疗二甲双胍单药血糖控制不佳的2型糖尿病患者的前瞻性、多中心、随机、开放、平行的有效性和安全性研究，由北京大学人民医院纪立农教授发起，全国共30家中心，已有15家中心通过伦理，其中一家中心开始入组受试患者。其他上海区域的IIT研究也已经开展，其中包括李小英教授主导的贝那鲁肽注射液干预2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的有效性和安全性研究、上海公共卫生中心孟宪民教授主导的贝那鲁肽注射液在肝功能不全患者中的药物代谢研究、石勇铨教授主导的贝那鲁肽注射液和门冬胰岛素治疗对2型糖尿病伴非酒精肝病患者脂肪含量的影响及机制研究。

国家卫生部原部长张文康、上海市科委生物医药处副处长董树沛也做了重要讲话，他们指出：在医药产业发展上，政府相关职能部门应该增强责任感、使命感，切实履行好监管和服务职能，求真务实，全力推动中国制药企业的发展和壮大，也呼吁临床专家扶植国内医药企业成长，临床治疗中广泛使用国产药品。

会议现场座无虚席、气氛热烈，彭永德教授做了总结并致闭幕词。

糖尿病是一种终身疾病，一旦确诊为糖尿病，需要遵医嘱使用抗糖药物，以确保糖尿病并发症的不出现或少出现，从而减少患者的身心负担。而糖尿病患者在面对治疗中，最大的困惑便是药物的使用。传统药物的使用效果不好，抑或副作用明显，这些问题如何解决。随着贝那鲁肽的上市，作为2017年进入上海市医保目录的唯一产品，又能带给患者哪些利益？就此，我们采访了几位内分泌专家，一起围绕糖尿病的用药话题进行讨论。

彭永德：糖尿病治疗要关注综合获益

糖尿病的整个治疗理念是从20世纪70年代开始的，经过这些年几个指南的演变，包括临床习惯的转变，大大改变了糖尿病的治疗理念。众多循证医学告诉我们，糖尿病中高血糖和微血管病变的关系。后来逐渐发现，糖尿病患者最大的死亡原因是心血管疾病，由此拉开了糖尿病治疗理念的新序幕。第一，对于糖尿病的血糖管理，不仅仅是要管血糖，而是要高质量地管理血糖。管血糖不是一个指标，需要多维度考察血糖的控制质量。第二，要有效控制血压。第三，要有效控制血脂，同时也要管理体重，体重的管理在2型糖尿病的整个管理中都至关重要。我们很难想象，假如一个患者体重没有达标，仅仅只是实现血糖达标、血压达标、血脂达标，也很难实现心血管风险的下降。除此之外，患者还要管控抗凝抗血小板问题，以及抽烟和不良心理状态等情况。因此，糖尿病的管理是多维度的。

石勇铨：2018美国糖尿病指南给我们的两点提示

在2018年美国糖尿病指南的更新中，从药物使用方面带给我们两个提示。2018年美国糖尿病指南是一个相对来说针对所有医生指南的，它的指南推荐是相对比较偏重于非专科医生的，所有医生都能适用的，这两年的变化，一个是早期联合已经慢慢提倡了，一般糖化血红蛋白大于9以上需要早期联合，快速精准控制血糖。第二，选择药物的时候要判断，患者有没有动脉粥样硬化心脏病的存在。这两个变化体现了学术组织对于糖尿病患者大血管并发症和治疗之间关系的重视，正因为有了关于新的药物对心血管获益的研究证据才会提出来，我们药物选择是有依据的。循证医学比较刻板，比如说我给年轻女性18～20岁吃药有效，20岁以后有没有效不知道，不推荐。18～25岁都有了都推荐，25岁以后不推荐。有心血管疾病的糖尿病患者首选胰高血糖素样肽受体激动剂这类药物，心血管风险降低，建议这类药物首选。这两个变化非常重要，一个体现了早期管理的理念，一个体现了以考虑并发症为中心的理念。管理血糖的目的是使最终有一个好的结果，不是管理中间的各种东西。其实这也是在说，在糖尿病药物使用过程中，要考虑患者的综合获益。

王卫庆：GLP-1药物的地位不断提升，值得大家重视

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在正常人体当中是一个影响胰岛素释放的物质。这类药物除了能对糖尿病患者起到降糖作用，还能通过胃肠道使许多器官受影响，如肝脏、脂肪组织等，尤其是胰腺。利用GLP-1降糖，临床我们认为最理想的模式是能够像生理分泌一样的规律，脉冲式分泌，即在进食时血糖升高而使GLP-1分泌增加，让血糖下降。但这类设计对药物制造来说比较难，因此出现了贝那鲁肽。一天注射三次对于糖尿病患者治疗来说，短效用药是最好的，随着吃饭血糖升高而用药。但目前作为注射剂，许多患者也有所顾虑。

在临床中，GLP-1药物的地位是在不断上升的，受到越来越多的重视。就美国来说，西方糖尿病患者的胰岛素不敏感，而且患者都很胖，用GLP-1治疗能取得不错的降糖效果，还能降低体重，改善患者过度进食的状况，另外还能降压降脂，预防心血管疾病的发生。所以美国内分泌医师学会推荐GLP-1药物作为糖尿病的一线用药。而欧洲的其他地区学会如德国、意大利等，推荐其为二线用药。中国也将其推荐为二线用药。

苏 青：既能降糖，又能保护心血管，糖尿病治疗综合获益

随着这些年糖尿病的研究和临床实践的深入，现在治疗理念和以前相比有比较大的不同。以往糖尿病治疗关注的是血糖本身，我们通过生活方式、使用药物等，来把血糖控制好。现在的治疗理念更多地是关注它的远期愈后，让患者活得更长，生活质量更高，要在治疗理念上有革新，主要表现在综合管理，不仅仅是血糖的问题。如果我们只关注血糖，那很难让患者活得更久更健康。现在强调生活方式改善以外，药物治疗这块关心的是降糖的获益，如果仅仅比较降糖效果，没有一个比胰岛素更好，但是我们都知道胰岛素使用受到严格控制，不是什么患者都可以用的。除了血糖以外，和体重、血脂、血压等都密切相关，降糖药物除了控制血糖，还能有其他的获益，如降低血管疾病的发生风险，因为许多糖尿病患者最后都是死于心血管疾病的。因此希望降糖药物除了有代谢指标的改善，在心血管的保护上也能有比较好的表现。最近几年涌现了一批药物，如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂，除了有优良的降糖表现，还能降低体重减少，全因心血管事件。

李小英：联合用药，还需考虑患者实际病情和本身状况

这类药物的应用越来越广泛，在指南当中的地位越来越往前了。至于是不是所有需要用这一类药的人都要用这个药，那未必。还是有一些其他药物选择的，指南也不会说你只能用哪个药，很多药物都可以选择。第二，这类药物从它的作用来说，它的适用人群比现在的更广一点，这是趋势。比如说它是注射的，它的价格、方便程度会制约患者的使用。

美国糖尿病诊疗指南中指出，如果单药治疗不达标可以联合治疗，把所有药放在一个平行的位置，包括GLP-1这类药，“中国指南”和“美国指南”非常接近。比如说一个药不达标加第二个口服药的人群会比加第二个注射药的人群大，因为口服药方便，两个口服药的基础上再不达标，可能用注射用药就比较多了。这是指通常的情况，也有一些个别的情况，比较早地用注射用药，还要考虑体重等原因。

刘 伟：对GLP-1的认识在逐渐摸索和加深

医生往往属于谨慎型的，对新药首先考虑的不是有效性而是安全性。药物肯定是有效的，但是安全性如何，目前来看，这类药物有一些患者会存在胃肠道不能耐受的情况，这也是重要的原因。在使用上有大量人群是需要用这类药物，有些患者明明是肥胖人群，使用了胰岛素两年体重却增加5千克，对于这样的人群不应还在打胰岛素，还在增加胰岛素剂量，而是应该把胰岛素剂量减少，增加一个注射类的GLP-1受体激动剂。三级医院医生和患者的交流相对较好，患者对医生的信任度比较高，容易说服。但是基层医院相对来说做不到，而大量患者还是在社区就诊。这类药物大家对它虽然认识，但是可能使用的经验不足，学术上交流非常重要。我们在临床中也注意观察过，患者使用GLP-1药物后，体重有2千克的减少，胰岛素用量也减少了50%，或者变成了基础胰岛素，效果非常好。目前GLP-1药物治疗的经验还在于探讨、交流，不光是我们能够接受，而让更多一线基层的医生也能够接受。从卫生经济学角度来说，与其患冠心病装支架，还不如早点使用这类药物，其对心血管保护、减重方面的获益是多重的。

曲 伸：GLP-1药物的未来值得更多探讨和发展

在糖尿病治疗药物发展的近30年中，药物非常多，我们常注重两点。第一，血糖控制。第二，预防并发症。有些人在养老院里血糖很高，天天打胰岛素，血糖看起來很正常，但是躺在床上越来越胖，这种降血糖方式我们不主张。现在最好的治疗理念，第一，把血糖降下来。第二，不增加胰岛B细胞的负担。现在有两类药物既能降血糖又能不增加胰岛B细胞的负担又能预防并发症发生，就是GLP-1和SGLT2，GLP-1上市比较早，临床经验个案比较丰富了，所以已经得到了证明。SGLT2可能比较火，现在宣传比较多，但是还没有经过历史的考验。GLP-1比较成熟，而且GLP-1除了治疗糖尿病以外，有些GLP-1已经被批准用于减重，如肥胖患者减重。肥胖本身就是糖尿病的后备人群，得糖尿病风险很大。能达到这个目的就起到了预防的作用。但是GLP-1由于是非常有效的药物，种类非常多，我们不去评价哪一个药物优势大，各有各的用处。用得合适，就是治疗战术。而在今年我们也将进行多家中心临床试验来证实它的效果。也许未来大家会发现它越来越多的优势，也可能会成为一线药物。

宁 光：期待GLP-1有更好的应用前景，造福更多患者

GLP-1和GLP-1的类似物是到目前为止几乎最好的降糖药。第一，可以降血糖。第二，降低体重。第三，降低血压。同时可以取得一定的降脂作用，可以明确预防心血管疾病的发生。

对这一大类药物有非常广阔的使用前景，它几乎没有副作用，又有非常好的降糖效果。当然它有一些小的问题，比如它需要注射。大家都对注射表示非常大的犹豫不决，同时大家希望它能够间隔更长时间，希望将来不要注射而是口服，大家也都在做这方面努力，把它做成口服、缓释的技术，做成长效用药。因此GLP-1将来的市场前景非常广阔。

然而，目前这个药的使用比例非常低，也许有很多原因，但其中进了医保，可以极大推动该药物的使用，使更多患者受益。期待贝那鲁肽纳入医保的政策能惠及全国，造福更多的糖尿病患者。