胺碘酮联合美托洛尔治疗心律失常的Meta分析

宁泽琼，赵 先，胡冬梅，李韦韦，朱智静，王婧雯

(空军军医大学西京医院药剂科，西安 710032)

心律失常(cardiac arrhythmias)是最为严重的心血管疾病之一。胺碘酮(amiodarone)属于Ⅲ类抗心律失常药物，对多种心肌细胞膜钾通道有抑制作用。美托洛尔(metoprolol)是一种心脏选择性β1受体阻断剂，对治疗心律失常有一定的疗效，能够透过血脑屏障，进入神经中枢，起到中枢性抗心律失常的作用[1]。胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008年版)[2]显示胺碘酮联用β受体阻滞剂，较单用胺碘酮能有效地降低心脏性病死、心律失常及猝死的相对危险度，且用药后不会因合用β受体阻滞剂而降低减慢心率的程度。用Meta分析法，通过对比和分析胺碘酮联用美托洛尔治疗心律失常的临床疗效，为临床医师选择心律失常治疗方案提供依据。

1 资料和方法

1.1纳入标准 (1)研究类型：纳入已发表、无论是否采取单盲或双盲法的随机对照试验(Randomized controlled trials，RCTs)或随机交叉试验(Randomized crossover trials，RCOTs)；(2)研究对象：患者年龄、性别、种族不限，且有明确的临床诊断结果为心律失常，如快速心律失常和心房颤动等；(3)干预措施：对照组采用单用胺碘酮治疗，治疗组采用胺碘酮联合美托洛尔治疗；(4)结局指标：文献报道含有以下一项结局指标之一，即可能被纳入：①总有效率，显效率；②窦性心律转复率；③舒张压；④不良反应。

1.2排除标准 (1)重复发表的文献；(2)数据无法提取的文献；(3)病例报告和会议报告；(4)对照组使用药物非胺碘酮；(5)动物试验研究；(6)心律失常患者合并其他严重疾病，如慢性阻塞性腹部疾病、严重血流动力学改变等；(7)非随机对照试验或半随机对照试验；(8)未设立对照组。

1.3资料检索 英文数据库：PubMed，EMBASE和Medline；检索词:Metoprolol，Amiodarone，arrhythmia；时间：1990年～2014年2月。中文数据库：CNKI，CBM，VIP，Wanfang；检索词：胺碘酮，美托洛尔，心律失常；时间：建库至2014年2月。检索时，未设置语种限制。

1.4纳入研究的质量评价 采用Jadads质量评价法[3]对纳入的文献进行独立的方法学质量评价，评分包括3项，即随机方法、盲法和失访情况。评分<3分为低质量文献，评分≥3分为高质量文献。

1.5统计方法 采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.1软件进行Meta分析。计数数据(如显效率、总有效率和窦性心律转复率)用比值(OR)作疗效分析统计量；计量数据(如舒张压)采用标准均数差值(SMD)作疗效分析统计量，两者均用95%CI表示。对各纳入文献进行异质性检验，若I2>50%时，则各研究间有显著的异质性，采用随机效应模型进行合并效应量；I2≤50%时，则各研究间无显著的异质性，采用固定效应模型进行合并效应量。

2 结果

2.1文献筛选结果 根据检索方法用关键词检索，最初检索到文献7 088篇，其中英文文献6 555篇，中文文献533篇。通过阅读题目与摘要初步排除不相关研究7 029篇，对剔除后获得的59篇文献进行全文阅读，排除不符合纳入标准的研究，最终纳入34篇文献[4-37]。

2.2纳入文献的基本特征和质量评价 经过筛选，最终有34篇[4-37]文献被纳入。其中，33篇[4-27，29-37]为RCTs中文文献；1篇为RCOTs英文文献[28]，治疗组3名患者由于用药后伴有血流动力学恶化而停药，最终只有17名患者完成试验。试验合计共有3 520例患者，对照组2 048例，治疗组1 472例，疗程为3～180 d。纳入文献的基本信息见表1，对照组用胺碘酮(A)，联合组用胺碘酮联合美托洛尔(A+M)。

表1纳入文献的基本特征

Tab.1 Characteristics of included studies

作者及文献编号年份研究设计总样本/例男/女比例对照组试验组平均年龄对照组试验组干预措施对照组联合组结局指标侯玉丽[4]2010RCT9452/42—AA+M④李硕贤[5]2012RCT 9025/2024/2166.9±3.265.6±4.1AA+M②③④穆清[6]2013RCT19262/3456/4068.17±26.765.1±18.9AA+M①周文田[7]2012RCT10660/4658.3±6.8AA+M④左鹰等[8]2008RCT 7019/1521/1565.9±4.9 64.7±5.5AA+M②③④何水生等[9]2010RCT 8053/2765.2±5.2AA+M②③④高靖[10]2008RCT 6033/27—AA+M②③张盛开[11]2012RCT11231/2532/2458.9±3.958.2±3.6AA+M②③刘燕飞[12]2013RCT11258/5467.5±23.4AA+M②③④蔡坤明[13]2012RCT 8453/3167.8AA+M②③④熊炜燊[14]2013RCT196115/8157.12±8.4258.00±7.98AA+M①④苗庆林[15]2013RCT10860/4856.5±4.2AA+M①刘志高[16]2009RCT 7016/1820/16—AA+M②③④梅艳秀等[17]2010RCT 6016/1218/14—AA+M②③④邹晓平等[18]2012RCT11429/2335/2756.76±5.2957.02±5.36AA+M③④董艳丽[19]2009RCT 6239/23—AA+M②③④高郑霞[20]2012RCT286162/124—AA+M①②③付世全等[21]2010RCT13236/2837/31—AA+M①④谷国强等[22]2007RCT 8052/2850.2±6.5AA+M①④杨丽萍[23]2012RCT 6014/1615/155457AA+M①④罗珍强[24]2013RCT 9028/1726/1964.7±6.064.5±5.5AA+M①③④周玲[25]2013RCT 8051/2962.1AA+M①②③④吴玉等[26]2013RCT17654/3450/3864.1AA+M①④李迎新等[27]2008RCT8057/24—AA+M①④Bashir Y等[28]1992RCTs3716/458±14AA+M④梁宇等[29]2005RCT9627/1930/2064.3±12.665.4±13.5AA+M②④方杰[30]2013RCT 4628/1853AA+M①④许毓国[31]2012RCT6019/1117/1362.5±4.463.6±4.8AA+M①④鲁体国[32]2013RCT10030/2036/1460.6±8.362.1±32.0AA+M①④于文敏[33]2009RCT8219/1536/12—AA+M①④邬德朔[34]2012RCT130106/89—AA+M①④张国平[35]2012RCT 60—50.62±15.48AA+M①李东等[36]2013RCT16048/3245/3569.46±10.2367.87±10.16AA+M①张长尧等[37]2013RCT7752/2575±6AA+M②

注：结局指标：①显效率和总有效率；②窦性心律转复率；③舒张压；④不良反应。

有3项研究[6，12，14]报道采用随机分组方法，其余均未描述随机分组的方法。全部纳入研究均未报道是否采用盲法及分配方案隐藏。1篇英文文献[28]报道了失访情况。根据Jadads评分表评分，文献评分为1～3分，多数文献质量偏低。具体评价见表2。

表2纳入文献质量的评价结果

Tab.2 The results of quality assessment of included studies

编号作者和年份随机序列的产生分配方案隐藏盲法资料完整性选择性报告失访其他偏倚基线Jadad评分1侯玉丽[4]2010未报告未报告未报告是否未报告否一致22李硕贤[5]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致23穆清[6]2013入院顺序未报告未报告是否未报告否一致34周文田[7]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致25左鹰等[8]2008未报告未报告未报告是否未报告否一致26何水生等[9]2010未报告未报告未报告是否未报告否一致27高靖[10]2008未报告未报告未报告是否未报告否一致28张盛开[11]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致29刘燕飞[12]2013随机数字表未报告未报告是否未报告否一致310蔡坤明[13]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致211熊炜燊[14]2013随机数字表未报告未报告是否未报告否一致312苗庆林[15]2013未报告未报告未报告是否未报告否一致213刘志高[16]2009未报告未报告未报告是否未报告否一致214梅艳秀等[17]2010未报告未报告未报告是否未报告否一致215邹晓平等[18]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致216董艳丽[19]2009未报告未报告未报告是否未报告否一致217高郑霞[20]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致218付世全等[21]2010未报告未报告未报告是否未报告否一致219谷国强等[22]2007未报告未报告未报告是否未报告否一致220杨丽萍[23]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致221罗珍强[24]2013未报告未报告未报告是否未报告否一致222周玲[25]2013未报告未报告未报告是否未报告否一致223吴玉等[26]2013未报告未报告未报告是否未报告否一致224李迎新等[27]2008未报告未报告未报告是否未报告否一致225Bashir Y等[28]1992未报告未报告未报告是否报告否一致126梁宇等[29]2005未报告未报告未报告是否未报告否一致227方杰[30]2013未报告未报告未报告是否未报告否一致228许毓国[31]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致229鲁体国[32]2013未报告未报告未报告是否未报告否一致230于文敏[33]2009未报告未报告未报告是否未报告否一致231邬德朔[34]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致232张国平[35]2012未报告未报告未报告是否未报告否一致233李东等[36]2013未报告未报告未报告是否未报告否一致234张长尧等[37]2013未报告未报告未报告是否未报告否一致2

2.3Meta分析结果

2.3.1显效率 17篇文献[4，14，16，20-24，26-27，30-36]报道了显效率。异质性检验：P=0.09，I2=34%，表明各研究间无明显异质性，用固定效应模型分析。见图1。由图1可知，Z=6.80，P<0.000 01[OR=1.91，95%CI(1.59，2.31)]。胺碘酮联合美托洛尔组较单用胺碘酮组显效率更高，且差异有统计学意义。

图12组患者显效率的Meta分析森林图

Fig.1 Forest plot of Meta-analysis of marked effective rate in 2 groups

2.3.2总有效率 17篇文献[6，12，16，20-24，26，27，30-36]报道了总有效率。异质性检验：P=0.01，I2=48%，表明各研究间无明显异质性，用固定效应模型分析。见图2。由图2可知，Z=10.03，P<0.000 01[OR=0.27，95%CI(0.21，0.34)]，显示胺碘酮联合美托洛尔组较单用胺碘酮组总有效率更高，差异有统计学意义。

图22组患者总有效率的Meta分析森林图

Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

2.3.3窦性心律转复率 14篇文献[5，8-13，16-17，19，20，25，29，37]报道了窦性心律转复率。异质性检验：P=0.93，I2=0%，表明各研究间无明显异质性，用固定效应模型分析。见图3。由图3可知，Z=8.83，P<0.000 01[OR=4.82，95%CI(3.40，6.83)]，显示胺碘酮联合美托洛尔组较单用胺碘酮组窦性心律转复率更高，差异有统计学意义。

图3提高2组患者窦性心律转复率的Meta分析森林图

Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of sinus rhythm conversion rate in 2 groups

2.3.4舒张压 13篇文献[5，8-13，16-18，30，24-25]报道了舒张压。异质性检验：P=0.05，I2=43%，表明各研究间无明显异质性，用固定效应模型分析。见图4。由图4可知，Z=20.24，P<0.000 01[OR=-1.23，95%CI (-1.35，-1.11)]，显示胺碘酮联合美托洛尔组较单用胺碘酮组舒张压降低程度更明显，差异有统计学意义。

图4降低2组患者舒张压的Meta分析森林图

Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of diastolic blood pressure in 2 groups

2.3.5不良反应 27篇文献[4-5，5-9，12-14，18-19，21-34，37]报道了不良反应。异质性检验：P=0.68，I2=0%，表明各研究之间无明显异质性，用固定效应模型分析。见图5。由图5可知，Z=1.69，P<0.09[OR=1.30，95%CI (0.96，1.76)]。结果显示，胺碘酮联合美托洛尔组较单用胺碘酮组不良反应率低，差异无统计学意义。

2.4亚组分析 4篇文献[6，14，16，20]报道了快速心律失常的总有效率，见图6。各研究间快速心律失常总有效率存在异质性(P=0.10，I2=52%)，用随机效应模型分析；Z=3.81，P=0.000 1[OR=4.08，95%CI(1.98，8.41)]，差异有统计学意义，表明结论与最初研究结果相一致。

亚组分析有12篇文献[4，5，7-9，12-14，16-19]报道了快速心率失常的不良反应，见图7。各研究间快速心律失常不良反应无明显的异质性(P=1.00，I2=0%)，用固定效应模型分析；Z=0.92，P<0.36[OR=1.25，95%CI (0.78，1.99)]，差异无统计学意义，显示结论与最初研究结果相一致。

图52组患者不良反应发生率的Meta分析森林图

Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of ADR in 2 groups

图6两亚组患者总有效率的Meta分析森林图

Fig.6 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in the 2 subgroups

2.5发表偏倚 17篇文献[6，15-16，20-24，26，27，30-36]报道了显效率，以显效率做漏斗图，基本对称，大部分值均位于95%CI线内，表示发表偏倚较小。见图8。

图7两亚组患者不良反应发生率的Meta分析森林图

Fig.7 Forest plot of ADR incidence in 2 subgroups

图82组患者不良反应发生率比较的漏斗图

Fig.8 Funnel plot of ADR incidence in 2 groups

3 讨论

Meta分析结果表明，胺碘酮联合美托洛尔治疗心律失常在显效率、总有效率、窦性心律转复率和舒张压方面疗效均优于单用胺碘酮组，且不良反应发生率低。不良反应主要表现为恶心、呕吐、低血压和心动过缓等临床症状，大部分症状未做处理或经对症治疗，在停药后可自行恢复。

本研究的局限性在于，纳入的研究质量普遍偏低(Jadads评分在1～3分)：(1)多数研究未报道随机方法；(2)纳入研究未报道分配方案隐藏、未采用盲法；(3)缺乏大样本多中心的研究。研究的局限性还表现在心律失常，包括多种分型，可能导致各研究之间纳入患者和排除患者的标准不一致，如各研究间患者疾病的类型、病程、疾病的严重程度等都存在差异，进而导致各研究间患者资料基线可能存在差异，从而影响异质性检验的结果。为了进一步确认胺碘酮联合美托洛尔疗效的有效性和安全性，期待更多合理、科学的设计研究方案，并设立多中心、大样本的随机对照双盲试验来进一步验证，从而指导临床合理用药[38]。