复方血栓通胶囊治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿及对眼血流动力学的影响

马宏杰，王家良

（郑州博爱眼耳鼻喉医院，郑州 450000）

视网膜静脉阻塞（retinal Vein Occlusion，RVO）近年来发病率逐渐增高，已经位居视网膜血管性疾病第二位[1]。按阻塞部位可分为视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞[2]。关于RVO的发生发展机制，考虑主要是机体内外多种因素、多个细胞因子共同参与的生理病理过程，均发挥着重要作用。视网膜静脉阻塞一旦发病，此时视网膜静脉血液回流即受阻，产生毛细血管无灌注及组织缺血，致使包括血管内皮生长因子在内的机体内重要的细胞因子水平增加，血-视网膜屏障功能受到破坏，血管通透性增加，最终引起黄斑水肿（macular Edema，ME）的发生[3]。临床治疗主要包括药物治疗、视网膜光凝、玻璃体腔注射药物、手术等，但其自身局限性较大，治疗效果欠佳。经过临床不断研究及验证，玻璃体腔内注射曲安奈德或抗VEGF药物联合黄斑格栅样光凝等已被证明是一种安全、有效的方法[4]。采用这种联合治疗的方式能够有效缓解ME，从而提高视功能。现将我们采用中药复方血栓通胶囊联合眼内注射康柏西普及视网膜光凝治疗RVO-ME的临床资料整理分析后汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 回顾性分析于2015年10月－2016年8月在我院眼科诊治的RVO-ME患者42例（42眼），均为单眼患病。将入组患者随机分为2组，根据治疗方式不同分为中药组和联合组。中药组21例，男性15例，女性6例，平均年龄（49.33±3.73）岁，包括CRVO 13例，BRVO 8例；联合组患者21例，男性11例，女性10例，平均年龄（50.77±4.61）岁，包括CRVO 7例，BRVO 14例。

1.1.2 诊断标准 参照《眼科学》[5]制定：患眼视力下降或视物变形；眼底检查发现视网膜静脉扩张，尤其黄斑区明显；荧光素眼底血管造影见视网膜远端毛细血管扩张，出血处遮蔽荧光，黄斑部弥漫荧光素渗漏或花瓣状渗漏，部分可见毛细血管无灌注区；光相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）显示为黄斑区及周围视网膜弥漫增厚或伴囊样水肿。

1.1.3 病例纳入及排除标准 纳入标准：1）眼底检查符合RVO诊断标准；2）RVO伴发ME。排除标准：1）屈光不清者；2）青光眼或高眼压病史者；3）患有其他影响视力的视网膜疾患者；4）接受过眼内注射、激光光凝及内眼手术者；5）心、肝、肾等脏器损伤或全身系统严重疾病；6）活动性或感染性疾病。

1.2 治疗方法 2组均先行玻璃体腔注射药物康柏西普（0.2 mL/支，国药准字S20130012）治疗，1～2周后再行视网膜光凝或黄斑区格栅状光凝治疗，术后3 d中药组开始给予复方血栓通胶囊（1.5 g/次，3次/d；国药准字Z20030017）治疗3个月；联合组观察过程中不予任何药物。术后1周、1月、3月检查BCVA、OCT、FFA等。

玻璃体腔注药术：先告知患者病情及治疗方案，签署手术知情同意书。玻璃体腔注射由同一医生按常规治疗方法进行，严格遵循眼内手术规范。治疗前3 d常规点用抗生素滴眼液，连续3 d。操作方法 ：散瞳、麻醉、消毒、冲洗结膜囊；于角巩膜缘后3.5 mm处睫状体扁平部垂直进针，缓慢注射康柏西普0.1 mL。术后询问有无光感及指测眼压，无光感或指测眼压高者前房穿刺放少量房水。结膜囊内涂妥布霉素地塞米松眼膏并用无菌纱布遮盖术眼。术后第二日拆除纱布后，抗生素眼液点眼。出院后嘱患者若出现视力骤降伴眼痛等眼内感染现象时应及时到医院就诊。视网膜光凝术：2组注射1～2周后行视网膜光凝和/或黄斑格栅状光凝治疗，治疗由同一医生完成。采用蔡司公司VISULAS STRION多波长激光机。伴有周边视网膜毛细血管无灌注区者采用局灶性视网膜光凝。伴有局部出血者采用红激光行病变区域局灶性光凝。

1.3 观测指标

1.3.1 视力 采用国际标准视力表于治疗前、治疗后1周、1月、3月对入组患者的BCVA进行检测。

1.3.2 视网膜厚度 采用德国蔡司公司OCT（型号：OCT3000OI-STD） 于治疗前及治疗后1周、1月、3月测量视网膜厚度，图像分析系统定量测量。

1.3.3 荧光素眼底血管造影 采用日本拓普康公司FFA系统（型号：TRC-50IX）于治疗前及治疗后3月观察视网膜及黄斑区渗漏、无灌注区的情况及激光光凝治疗效果等。

1.3.4 眼血流动力学检测 采用彩色多普勒超声诊断仪器测量患眼球后视网膜中央动脉频谱，测算出眼血流动力学指标，观察比较2组患者治疗前后患眼血流动力学指标收缩期峰值流速、舒张末期血流速度、阻力指数及搏动指数的变化。

1.3.5 安全性检测 眼内注射后第1 d、3 d、7 d及1月、3月 分别测量眼压并常规检查眼前节及散瞳后前置镜检查眼后节。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验或非参数检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者不同时间点BCVA比较 比较2组患者不同时间点BCVA，发现在治疗前、治疗后1周进行比较，2组患者的 BCVA差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1月、3月进行比较， 2组患者的BCVA均较治疗前有所升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；而组间比较发现，中药组患者在治疗后1月、3月的BCVA高于联合组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组不同时间点BCVA比较 （x±s）

2.2 黄斑中心视网膜厚度比较 比较2组治疗前后黄斑中心视网膜厚度，治疗前2组患者的黄斑中心视网膜厚度比较无统计学意义（P＞0.05）；在治疗后1周、1月、3月进行比较，2组黄斑中心视网膜厚度均较治疗前有所降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后组间比较，中药组黄斑中心视网膜厚度低于联合组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后黄斑中心视网膜厚度比较（x ± s ） μm

2.3 眼血流动力学指标比较 比较2组患者治疗前后眼血流动力学各项指标。经过检测发现，2组患者于治疗前其患眼的血流动力学比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组患者的收缩期峰值流速、舒张末期血流速度均高于治疗前，阻力指数、搏动指数均低于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，中药组患者收缩期峰值流速、舒张末期血流速度高于联合组，阻力指数、搏动指数低于联合组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组治疗前后眼血流动力学各项指标比较（x±s）

2.4 安全性评估 随访期间仅见4例球结膜下出血，其余未见其他不良事件发生。

3 讨论

视网膜静脉阻塞是临床常见的视网膜血管性疾病之一，会导致视网膜出血、水肿等，黄斑水肿作为其常见并发症会在一定程度上损害视力[5-7]。既往研究[8-10]表明，黄斑格栅状光凝治疗RVO-ME有一定疗效。关于其治疗的机制，有研究指出可能是视网膜色素上皮能吸收激光，对缺氧区光感受器造成了破坏，光凝处黏连，脉络膜毛细血管为水肿的视网膜提供血液供应，使得视网膜功能逐渐恢复。然而当视网膜水肿较厚时，黄斑格栅状光凝几乎不能进行。近年来的研究[7,11-12]发现，RVO-ME患眼玻璃体内VEGF 浓度明显升高，玻璃体腔内注射抗VEGF药物能拮抗并抑制新生血管生成，调控血管通透性，从而减轻ME，提高视力。康柏西普是我国自主研发的一种新型100%人源化融合蛋白，与人VEGF受体亲和力强，比单抗和内源性VEGF受体对VEGF-A的亲和力更强，并能与VEGF所有亚型及胎盘生长因子结合，具有更长的作用时间来抑制血管渗漏及新生血管形成，从而达到治疗ME的目的。康柏西普体内半衰期为4～5 d，因此一段时间后需重复眼内注射。基于康柏西普及激光光凝治疗的经济实用及其自身局限性，近年来临床上不断有通过康柏西普联合格栅状光凝治疗ME的尝试[13-14]。研究显示，相对单纯黄斑格栅状光凝治疗，在联合治疗中眼内注射康柏西普后黄斑水肿大幅减轻，激光能量能有效地到达光感受器层及视网膜色素上皮层，使光凝能够更好地封闭渗漏点，同时减少光凝对视网膜组织的损伤，更能使黄斑稳定，降低ME复发。

视网膜静脉阻塞黄斑水肿是缺血性视网膜血管性疾病，联合治疗能有效降低ME复发和减轻视网膜水肿，但改善视网膜微循环及视细胞缺血缺氧状态作用有限。复方血栓通胶囊是一种纯中药复方制剂，由黄芪、三七、玄参、丹参组成。研究显示，复方血栓通胶囊具有活血化瘀，改善血液循环，扩张血管，增加血流量的功效[15-17]。本研究结果显示，治疗前及治疗后1周2组患者的BCVA比较无统计学意义，但在治疗后1月、3月 2组患者BCVA 均高于治疗前，并且中药组在治疗后1月、3月BCVA高于联合组。2组治疗前黄斑中心视网膜厚度比较无统计学意义，在治疗后1周、1月、3月黄斑中心视网膜厚度低于治疗前，并且中药组视网膜厚度低于联合组。这表明复方血栓通胶囊对行眼内注射康柏西普联合视网膜光凝术的RVO-ME患者有提高患眼视力，改善眼底循环及减轻黄斑水肿的作用。

眼血流动力学指标是一种有效评估眼部血流状态的重要指标[16,18-19]。研究发现，复方血栓通胶囊能够合理缩短血液凝血时间，防止形成血栓[16-17,20-21]。本研究结果显示，治疗前2组患眼血流动力学比较无统计学意义，经过治疗后2组收缩期峰值流速、舒张末期血流速度高于治疗前，且中药组高于联合组，2组阻力指数、搏动指数低于治疗前，且中药组低于联合组。表明复方血栓通胶囊能够有效改善患眼血流动力学指标，促进眼部血液循环和增加眼血管动脉流量，有助于增加眼底血管灌注量及缺血组织侧枝循环的建立，加速神经节细胞的修复，从而改善视功能。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普联合黄斑格栅状光凝能够减轻或治愈视网膜静脉阻塞黄斑水肿，使黄斑稳定，降低黄斑水肿复发率；配合复方血栓通胶囊更有助于改善眼底血液循环，促进视网膜水肿、出血及渗出吸收，同时增加神经节细胞的供血供氧，有效改善患眼视功能。在不远的将来，在临床广泛推广应用玻璃体腔注射康柏西普联合黄斑格栅状光凝可能为视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗提供新的思路和策略。但其具体机制仍需进一步研究探讨。