六味五灵片联合消臌利水方治疗乙型肝炎致 失代偿期肝硬化肝郁脾虚证的临床研究

赵梓龙，吕靖

(1.河南省康复教育研究中心，河南 郑州 450002；2.郑州颐和医院，河南 郑州 450047)

肝硬化(Liver cirrhosis，LC)是由于不同致病因素反复损伤肝脏，使肝细胞广泛变性坏死，肝细胞不规则再生，伴结缔组织增生与纤维化，正常肝小叶结构破坏，被假小叶取代，导致肝脏变硬，功能严重障碍的一种慢性进行性肝脏疾病。我国是慢性乙型肝炎高发区，且慢性乙型肝炎是我国肝硬化最主要的病因。笔者运用六味五灵片联合消臌利水方治疗慢性乙型肝炎致失代偿期肝硬化肝郁脾虚证，并与西医基础治疗进行比较，疗效满意，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全部120例慢性乙型肝炎致失代偿期肝硬化肝郁脾虚证患者均来自2012年7月—2016年7月河南康复中心医院中医科，郑州颐和医院内科和中医科、河南省中医院消化内科。采用SPSS20.0统计软件设计随机数字表，分为治疗组和对照组各60例。治疗组男45例，女15例；年龄29～60(44.3±9.6)岁；病程3.3～10.8(6.7±3.3)个月；肝功能Child-Pugh积分8.03～11.48(9.72±1.69)分。对照组男48例，女12例；年龄28～59(43.6±10.1)岁；病程3.5～11.1(7.1±3.8)个月；肝功能Child-Pugh积分8.12～12.01(9.88±1.73)分。两组患者性别、年龄、病程及Child-Pugh积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西医诊断标准

参照2000年西安全国肝炎肝病学会议的诊断标准[1]。失代偿性肝硬化，患者出现门静脉高压、腹水，B超诊断为肝硬化，腹腔内见液性暗区，彩色多普勒超声诊断仪显示门、脾静脉高压。

1.3 中医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]和全国高等中医药院校中西医结合专业系列教材《中西医结合内科学》[3]的辨证标准，辨证为肝郁脾虚证。主症：1)腹大胀满；2)肝区不适或隐痛；3)脉弦。次症：1)疲倦乏力；2)食欲不振；3)恶心呕吐；4)舌苔白腻。

1.4 纳入标准

1)确诊为失代偿期肝硬化患者(属Child B或C级)[4]；2)难治性大量腹水[5]：药物治疗后腹水消退不满意或治疗性排放腹水后药物不能防止腹水的早期复发，腹水持续3个月以上；3)经内镜检查存在轻、中、重度食管静脉曲张；4)年龄28～60岁，男女不限；5)签署知情同意书。

1.5 排除标准

1)肝硬化合并恶性肿瘤引起的腹水；2)合并急性消化道出血、肝肾综合征、肝性脑病并发症；3)合并心血管、肾脏和造血系统等严重原发性疾病及精神疾病；4)肛门狭窄、内外痔活动性出血者；5)妊娠及哺乳期妇女。

1.6 治疗方法

两组患者均采用常规基础治疗。1)卧床休息；2)饮食保证足够热量；3)保肝药物五酯软胶囊(国药准字Z20060386,广州粤华药业有限公司)，每次2粒,每日3次,口服；水飞蓟宾葡甲胺片(商品名:西利宾胺，国药准字H32026145，江苏中兴药业有限公司),每次100 mg(2片)，每天3次，口服；4)利尿剂呋塞米(国药准字H11020844，北京太洋药业有限公司);每次40 mg(2片)，每天1次，口服；螺内酯(国药准字H33020070，杭州民生药业有限公司);每次40 mg(2片)，每天2次，口服；5)支持疗法：20%人血白蛋白注射液(国药准字S10940025，成都蓉生药业有限责任公司);每次50 mL，每日1次，静脉滴注。

治疗组在基础治疗上加用六味五灵片(国药准字Z20060238，山东世博金都药业有限公司),每次3片，每天3次，口服；消臌利水方：柴胡10 g，炒白芍30 g，茯苓30 g，白术10 g，当归10 g，郁金10 g，香附10 g，党参20 g，黄芪20 g，猪苓15 g，大腹皮15 g，泽泻10 g，冬瓜皮30 g，枸杞10 g，菊花20 g，山茱萸10 g，黄精10 g，穿山甲8 g，鳖甲15 g，龟板15 g，每天1剂，水煎早晚分服。两组均治疗1个月，并于治疗前后检查各项指标，并随访12个月。

1.7 观察指标

1.7.1 一般情况

主要症状包括腹胀、饮食、排气与大便等，每天测量一次腹围，称量一次体质量。

1.7.2 肝、肾功能

采用Olympus2700全自动生化分析仪常规方法测定，肝功能包括丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TB)、白蛋白(ALB)、白球比(A/G)，肾功能包括血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)。

1.7.3 门、脾静脉血流动力学指标

门、脾静脉血流动力学指标采用彩色多普勒超声诊断仪(美国菲利普飞凡)检测，频率3.5 Hz，固定人员用盲法检测。检查前患者禁水、禁食10 h以上，于早晨7：00～7：30静息状态下取平卧位，检测位置在第一肝门处显示门静脉主干长轴，测量位置在主干距左、右分支1～2 cm处。右侧卧位显示脾门静脉，测量点在脾门处。声束与血流方向的夹角控制在60°以内，分别在吸气后屏气状态下显示5个以上的频谱，测量2次后取平均值。测量门静脉内径(Dpv)和脾静脉内径(Dsv)，门静脉最大血流速度(Vmaxpv)和脾静脉最大血流速度(Vmaxsv)后，按计算公式：血流量(Q)=1/4πD2×0.57Vmax×60即为门静脉、脾静脉每分钟的血流量。

1.7.4 腹水及尿量

1)腹水按B超测定分为3档。少量：肝肾、脾肾间隙积液；中量：腹腔积液前后径<7 cm；大量：腹腔积液前后径>7 cm。2)尿量以24 h统计分为3档。少量：<1 500 mL；中量：1 500～2 500 mL；大量：>2 500 mL。

1.7.5 中医症候评分标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]，分“无、轻、中、重”4级，主症分别记0、2、4、6分，次症分别记0、1、2、3分，于治疗后计算症候评分及总积分。

1.8 疗效判定标准

1.8.1 西医疗效判定标准

1)显效：临床症状消失，腹水消失或尿量≥2 500 mL/24 h；2)有效：临床症状减轻，腹水量下降≥1个档次，尿量增加≥1个档次；3)无效：临床症状无缓解，腹水无减少，尿量无增加。

1.8.2 中医症候疗效判断标准

参照《中医内科病证诊断疗效标准》[6]。痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，症候积分减少≥90%；好转：临床症状、体征明显改善，症候积分减少<90%,>30%；无效：临床症状、体征无明显改善甚或加剧，症候积分减少≤30%或增加。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者西医临床疗效比较

治疗组总有效率达85.00%(51/60)；对照组总有效率63.33%(38/60)。两组患者总有效率相比较，差异有统计学意义(χ2=7.35，P=0.012)。结果见表1。

表1 两组患者西医临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 两组患者中医症候疗效比较

治疗组60例，好转52例(86.67%)，对照组60例，好转22例(36.67%)。两组好转率相比较，差异有统计学意义(χ2=31.73，P=0.000 8)。结果见表2。

表2 两组患者中医症候疗效比较

注：与对照组比较，▲P<0.01

2.3 两组患者体质量、腹围与尿量治疗前后差值比较

见表3。治疗后治疗组体质量减轻、腹围缩小及尿量增加均较对照组显著(P<0.05)，提示六味五灵片联合消臌利水方可明显促进腹水消退。

2.4 两组患者治疗前后肝、肾功能指标变化情况比较

见表4。治疗后对照组除GGT、BUN和SCr外，其余各项均较治疗前变化显著(P<0.05)，治疗组除GGT外，其余各项均较本组治疗前改善明显(P<0.05)。治疗后治疗组AST、ALB、BUN和SCr改善较对照组相应指标改善显著(P<0.05)。说明六味五灵片联合消臌利水方在升高白蛋白和保护肾功能、预防肝肾综合征发生方面优势明显。

表3 两组患者体质量、腹围与尿量治疗前后差值比较

注：与对照组比较，△P<0.05

表4 两组患者治疗前后肝、肾功能指标变化情况比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.5 两组患者治疗前后门静脉相关指标比较

见表5。治疗后对照组Qpv、Vmaxpv均较治疗前改善明显(P<0.05)，治疗组除Vmaxpv外，其余各项指标均较治疗前变化显著(P<0.05或P<0.01)，治疗后治疗组Vmaxpv和Qpv变化较对照组变化显著(P<0.05)，提示六味五灵片联合消臌利水方对门静脉血流速度和血流量影响显著，可有效降低门静脉高压。

表5 两组患者治疗前后门静脉相关指标比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01;与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.6 两组患者治疗前后脾静脉相关指标比较

见表6。治疗后对照组和治疗组Dsv、Vmaxsv均较治疗前改善(P<0.05,P<0.01)，且治疗后两组间无统计学差异。

表6 两组患者治疗前后脾静脉相关指标比较

注：与本组治疗前相比较，*P<0.05，**P<0.01

2.7 两组患者治疗前后中医症候评分的比较

见表7。治疗后，对照组仅腹胀、胁痛、疲乏无力及总积分较本组治疗前变化显著(P<0.05)，治疗组各项指标均较本组治疗前变化显著(P<0.05或P<0.01)，且治疗后治疗组各项指标均较对照组改善明显(P<0.05或P<0.01)，提示六味五灵片联合消臌利水方在改善中医症候方面作用显著。

表7 两组患者治疗前后中医症候评分比较(分，

注：与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05，△△P<0.01

2.8 不良反应及随访

两组在治疗过程中均未见明显不良反应，所有患者均完成治疗及随访，无脱落情况。随访12个月，治疗组有效51例中8例(15.69%)腹水复发，对照组有效38例中21例(55.26%)腹水复发。治疗组60例中死于肝肾综合征者3例(5.00%)，对照组60例中死于肝肾综合征者11例(18.33%)。

3 讨论

肝炎后肝硬化(posthepatitic cirrhosis，PC)是指病毒性肝炎发展至后期形成肝硬化，在我国，由乙型肝炎病毒引起的肝硬化最为普遍，乙肝病毒在肝内持续复制可使淋巴细胞在肝内浸润，释放大量细胞因子及炎性介质，在清除病毒的同时也使肝细胞变性，坏死。病变如反复持续发展，肝细胞呈团块状再生，纤维结缔组织增生，形成既无正常生理功能又不具正常肝小叶结构特点的假小叶。随着肝细胞系统结构的紊乱，肝内血液循环系统和胆汁泌排系统遭到破坏，加重肝组织的营养障碍，使肝硬化很快进入失代偿期[7]。对于肝硬化失代偿期，现代医学除通过利尿、补充白蛋白、增强抗肝脏毒性和促进肝细胞再生来阻缓病变恶化进展以及防治并发症外，尚缺乏特别有效的治疗手段。

六味五灵片由连翘、五味子、灵芝孢子粉、女贞子和苣荬菜等药物组成，以上诸药物均有很好的抗肝损伤的作用，对四氯化碳造成的肝损伤大鼠有减轻肝脏变性及坏死作用，使肝糖原及核糖核酸含量恢复正常，显著降低血清谷丙转氨酶活性。连翘清热解毒、消肿散结，有较强的抗病毒作用，对急、慢性肝炎均有很好的疗效；五味子益气强肝，可保护肝细胞，再生因肝炎而受损的肝脏组织[8]；灵芝孢子粉有抗肝病病毒和抗肝纤维化的双重作用，且可双向调节免疫功能；女贞子补肝益肾，可减轻肝细胞变性、坏死和小叶间质炎症[9]；苣荬菜清热解毒，凉血利湿，其所含丰富的谷氨酸与血氨结合，形成谷氨酰胺，解除组织代谢过程中所产生的氨对肝肾的损害[10-11]。本研究显示,六味五灵片治疗乙型肝炎所致失代偿期肝硬化，对腹水、肝肾功能、门静脉血液动力学指标及中医证候的改善均较为明显，但单独使用仍嫌药效不足。

消臌利水方由全国首届国医大师、河南中医学院终身教授李振华先生所创消癥软肝饮化裁而成，由柴胡舒肝散、猪苓汤和三甲散加减变化而来，其中柴胡疏肝解热、护肝镇痛，白芍补血敛阴、柔肝止痛，郁金行气解郁、凉血破瘀，香附理气解郁，当归补血活血，五药相合，可抑制谷丙转氨酶升高，升高白蛋白及白球比，缩小肝脾，恢复肝功能，提高乙肝抗原转阴率。茯苓、白术、黄芪、党参补气健脾、利水消肿，与中医“见肝病当先实脾”理论相合，可明显改善顽固性肝硬化腹水症状，降低血清胆红素，防止和逆转肝纤维化，改善肝脏的蛋白质合成功能[12]。猪苓、大腹皮、泽泻、冬瓜皮利水渗湿消肿，对低钠有缓解作用，可增加尿量，有利于腹水消退，控制腹水复发[13]。枸杞、菊花、山茱萸、黄精补益肝肾、收敛固涩，与“乙癸同源”理论相合，有抗试验性肝损害和预防肝肾综合征的作用。穿山甲散瘀消肿，龟板、鳖甲养肝肾阴、软坚散结，且均含丰富的动物胶、角蛋白，可抑制结缔组织增生[14]。本研究显示六味五灵片联合消臌利水方治疗乙肝致失代偿期肝硬化肝郁脾虚证可有效减少腹水，增加尿量，改善肝、肾功能，降低门静脉高压，缓解中医症状，降低腹水复发率和肝肾综合征的发生率、致死率。