体外循环中苯肾上腺素和灌注流量对脑氧代谢的影响

常 昕，徐凌峰，郭 震，孙 林，邹良建

在心脏手术的体外循环（cardiopulmonary by⁃pass，CPB）期间常发生低血压，为保证重要脏器的灌注，通常需要使用缩血管药物使平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）维持在 50 mm Hg以上［1］。MAP虽然是麻醉当中最常用的反映器官灌注的一项监测指标，但其反映的是全身的氧供情况，并不反映氧供氧耗是否平衡以及个别器官的灌注情况。 近红外光谱（near－infrared spectroscopy，NIRS）脑组织氧饱和度监测是对大脑额叶皮质的氧饱和度进行连续实时监测的一种无创手段，反映氧供氧耗状况［2］。NIRS在心脏手术中的应用已受到越来越多的关注［3－4］。本研究探索CPB时发生低血压期间苯肾上腺素和灌注流量对术中脑氧代谢和对术后认知功能、肾功能的影响。

1 资料与方法

1．1 临床资料 将2017年2月至2017年8月上海市胸科医院行择期CPB下心脏瓣膜手术的成年（年龄＞18岁）患者作为拟研究对象。排除标准：术前有脑血管病变者；术前有脑梗塞病史者；颈动脉狭窄＞60%者；术前使用缩血管药物或正性肌力药物治疗者；股动脉插管行CPB者。把CPB开始后5 min内流量达2．6 L／（min·m2）仍不能使 MAP≥50 mm Hg者，作为实际研究对象，随机纳入D组或F组。分组方法采用简单随机化分组法。使用电脑程序生成随机数字表，任意选择一数字作为第一个病例的随机数字，并顺序使用其后的数字作为每一病例的随机数字；随机数为奇数者纳入D组，偶数者纳入F组；当其中一组已有25病例时，其余研究对象纳入另一组，直至满25例。D组（n＝25）：不增加流量，给予苯肾上腺素使 MAP≥50 mm Hg。F组（n＝25）：增加流量［上限 3．0 L／（min·m2）］，若 5 min后MAP仍低于50 mm Hg则给予苯肾上腺素或其他缩血管药物，并从研究中去除。CPB开始后红细胞比容（hematocrit，HCT）＜0．24%者从研究中去除。

1．2 麻醉与CPB管理 患者入手术室后行常规心脏手术麻醉监测，包括心电图、脉搏血氧饱和度、脑电双频指数、经桡动脉监测有创动脉压；通过NIRS（近红外组织血氧参数无损监测仪EGOS－600，苏州爱琴生物医疗电子有限公司，苏州）监测脑组织氧饱和度（rScO2）。麻醉诱导通过外周静脉给予丙泊酚（血浆靶浓度 1～2 μg／ml）、咪达唑仑（0．05 mg／kg）、舒芬太尼（1 μg／kg）、维库溴铵（0．1～0．2 mg／kg）；右美托咪定持续给予［0．5 μg／（kg·h）］。 气管插管后经颈内静脉穿刺置入三腔导管，麻醉维持药物通过中心静脉给予。

根据麻醉诱导后所测得HCT制定CPB预充方案，使CPB中预期HCT≥0．24。采用浅低温平流灌注，维持鼻咽温 34．5～35．0℃；CPB 开始 5 min 内灌注流量 2．2～2．6 L／（m2·min）。 CPB 开始后，经上腔静脉引流管接头处侧孔抽取血标本，测定上腔静脉血饱和度（SsvO2）。D组患者保持灌注流量2．6 L／（m2·min），给予苯肾上腺素 1～5 μg／kg，如未能使MAP达到50 mm Hg则重复给药，药物总量达1．6 mg时配合提高流量及其他药物处理，并从研究中去除；F 组患者增加流量［上限 3．0 L／（m2·min）］5 min后若MAP仍低于50 mm Hg则给予苯肾上腺素或其他缩血管药物，并从研究中去除。

1．3 观察指标 两组患者在CPB 5 min时（T1）和给予药物或流量增加后的5 min（T2），记录或测定流量（Q），动脉血氧分压（PaO2），动脉血氧饱和度（SaO2），血红蛋白（Hb），MAP，rScO2及 SsvO2。 根据公式计算出全身血氧含量（CaO2）：CaO2＝ 1．34×SaO2×Hb＋0．003×PaO2。 继而根据公式计算得到全身氧供（DO2）： DO2＝Q×CaO2［5］。 rScO2为左、右rScO2平均值。分别于CPB 5 min时（T1）、手术结束时（T3）和术后24 h（T4）抽取患者桡动脉血液4 ml，以3 000 r／min离心10 min后取血浆，置于冻存管中于－80℃保存，在180天内融解标本用双抗体夹心酶联反应吸附法（上海西唐生物科技有限公司，上海）测定神经胶质细胞酸性蛋白（glial fibrillary acid protein，GFAP）浓度。另外，记录两组患者术后24 h血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及肌酐（creatinine，Cr）水平。术后第3天对患者做简易智力状态检查量表（mini－mental state examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal cogni⁃tive assessment， MoCA）［6］评分以评估认知功能。

1．4 统计分析 采用SPSS 20．0进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以百分比表示。组间比较用随机t检验，组内干预前后比较用配对t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

研究期间可作为拟研究对象者共312名患者，拟列入D组者有1例被去除，拟列入F组者有6例被去除。最终收入研究50例患者的一般情况及部分临床参数见表1。所有入组患者无术后肾损伤、谵妄、脑卒中及死亡。两组患者的年龄，性别构成比，术前 HCT、BUN、Cr，CPB 开始前（转前）MAP、rScO2、SsvO2，CPB 时间，主动脉阻断时间，T1时点GFAP水平无统计学差异。

两组患者在 T1时点及 T2时点的 MAP，DO2，rScO2，SsvO2见表2。对于 D组患者，T2时点 MAP明显高于 T1时点，DO2，rScO2及SsvO2在两时点无明显差异。对于 F组患者，T2时点 MAP，DO2，rScO2及SsvO2明显高于T1时点。在T1时点，两组患者之间MAP，DO2，rScO2及SsvO2无明显差异。 在T2时点，D组MAP明显高于F组，F组DO2，rScO2及SsvO2明显高于D组。

两组患者手术结束（T3）时及术后24 h（T4）GFAP水平，术后BUN及Cr水平，术后3 d MMSE、MoCA评分见表3，各指标均无组间差异。

表1 两组患者一般情况及部分临床参数（n＝25）

表2 对低血压处理前、后的MAP、rScO2、SsvO2（n＝25，±s）

表2 对低血压处理前、后的MAP、rScO2、SsvO2（n＝25，±s）

项目 D组 F组 P值T1 MAP（mmHg） 44．00±3．27 44．36±2．67 0．672 T2 MAP（mmHg） 55．60±5．40 51．72±1．90 0．002 P 值 0．000 0．000 T1 DO2［ml／（min·m2）］ 308±64 301±52 0．276 T2 DO2［ml／（min·m2）］ 302±57 336±62 0．001 P 值 0．415 0．016 T1 rScO2（%） 62．30±3．88 63．22±3．99 0．412 T2 rScO2（%） 61．16±3．77 66．18±4．14 0．000 P 值 0．104 0．000 T1 SsvO2（%） 82．40±1．56 81．64±1．60 0．095 T2 SsvO2（%） 82．48±1．71 84．80±1．58 0．000 P 值 0．853 0．000

表3 术后血GFAP、BUN、Cr水平及认知功能检测（n＝25，±s）

表3 术后血GFAP、BUN、Cr水平及认知功能检测（n＝25，±s）

项目 D组 F组 P值T3 GFAP（μg／L） 16．05±6．80 13．12±6．04 0．158 T4 GFAP（μg／L） 9．36±4．01 8．23±3．95 0．282术后 BUN（mmol／L） 8．53±3．94 8．42±4．93 0．932术后 Cr（μmol／L） 89．28±47．20 100．48±44．41 0．392 MMSE 评分 28．16±1．63 28．48±2．66 0．610 MoCA 评分 26．80±1．58 27．24±1．51 0．319

3 讨 论

本研究的主要发现是CPB中发生低血压（MAP＜50 mm Hg）时：给予苯肾上腺素可以有效提高MAP，但并不改善 DO2、rScO2和 SsvO2；提高 CPB 灌注流量后，MAP的提高较少，但显著提高了DO2、rScO2和SsvO2。两种处理方法的患者术后脑损伤标志物、肾功能标志物和认知功能评估结果无差异。提示了在CPB中，提高灌注流量比单纯用药物提高灌注压更有效的提高脑氧，同时也增加全身氧供；基于NIRS监测的rScO2能够实时反映脑灌注状况，同时也是反映全身重要脏器灌注的一个标志。

近年来，基于NIRS的rScO2监测在心脏手术中的应用越来越多，有更多的研究表明手术中的rScO2降低与不良预后有相关性［7－9］，而冠脉旁路移植术中基于rScO2进行的干预可以降低器官功能障碍的发生率［10］。NIRS的测定原理是：特定波长的近红外光穿过组织，不同程度的被色基吸收，通过测定吸收比例计算氧饱和度［11］。具体的检测方法是将光源的“发射－接收”贴片固定在前额皮肤上，“接收”端在近红外光源“发射”端外的一个特定距离检测光线的衰减程度［12－13］。发射光的被吸收程度与色基的浓度、色基的吸收系数以及光线在发射端和接收端穿行的距离呈正比。氧合血红蛋白及去氧血红蛋白对近红外光的吸收波长不同，分别是700 nm和850 nm。因此，测定rScO2至少需要两种波长的近红外光。通过检测两种波长的光被吸收的程度可以计算出两种血红蛋白的相对浓度，将氧合血红蛋白与总血红蛋白相比即计算出局部组织氧饱和度［14］。NIRS检测的是局部脑组织的饱和度，而“局部区域”的动静脉比例大约为 30∶70［15］。 同时，NIRS读数是浅层脑组织的饱和度，无法反映深部组织的情况，但已有的研究显示它和脑血流相关性良好［16］。

在本研究中，当发生低血压时，两种措施都提高了血压，且D组明显高于F组。提高血压同时，F组rScO2改善，DO2及 SsvO2同步改善；而 D 组 rScO2，DO2与SsvO2均没有显著变化。表明在CPB中，MAP在50 mm Hg上下时，流量对脑灌注有明确的影响，而通过苯肾上腺素提高血压则没有影响。前人研究发现，健康志愿者给予苯肾上腺素使rScO2降低［17］。但健康志愿者与CPB手术患者不同，健康志愿者给予缩血管药物后，心输出量改变，因此脑灌注量改变。Meng等［18］发现，麻醉状态下给予苯肾上腺素（弹丸注射）使rScO2降低，给予麻黄碱rScO2不变，同样证明了对于非CPB患者，血管活性药物对心输出量的影响是影响脑灌注的重要机制。而CPB时，心输出量即CPB流量，与非CPB者受血管活性药影响的情况不同。本研究发现CPB中使用苯肾上腺素提高血压并没有使脑灌注更差，DO2、rScO2及SsvO2与用药前无明显差异。

D组给予药物处理后MAP虽有提高，但rScO2与DO2并没有改善。说明MAP作为评估灌注是否足够的指标意义有限，它提示氧供状况，而无法反映氧耗情况。rScO2提示脑组织氧供－氧耗平衡情况，它与SsvO2及DO2的变化同步，实时反映脑组织的灌注情况，比混合静脉血氧氧饱和度更具有器官特异性。有研究发现［4］，混合静脉血氧饱和度与rScO2具有相关性，但是混合静脉血氧饱和度的对于灌注变化的反应滞后15 min。因此，rScO2也更具有实时性，可以作为实时评估全身重要脏器灌注的一个指标。

灌注的优劣除了术中氧饱和度，还包括术后神经系统评估。一个具有高度敏感性和特异性的生化指标对于脑损伤的诊断非常重要。过去，S100B蛋白和神经特异性烯醇化酶常被用作脑损伤的标志物，但二者的神经特异性都不是特别高，其他组织也可释放这两种物质。GFAP是中枢神经系统所独有的特异性细胞骨架蛋白，是构成星形胶质细胞的重要骨架成分。星形胶质细胞是中枢神经系统数量非常大的一类细胞，其作用包括调节突触的功能、谷氨酸再摄取、神经元损伤后修复以及维持血脑屏障的完整性。GFAP对构成和维护血脑屏障、调节细胞代谢、维持星形细胞形态和功能有重要作用。颅脑损伤时星形胶质细胞完整性被破坏、血脑屏障受损，大量GFAP进入血液循环。在成人，GFAP血浆水平的增高与创伤性脑损伤，中风及心跳骤停相关［19］。本研究中的三个时点中，GFAP在手术结束时最高，术后24 h降低，两组之间无显著差异。

另外，本研究还进行了 MMSE和 MoCA评分［20］。这两项测试评分是检测认知功能的常用测试。问卷采用中文最新版本，问卷的使用经过神经内科医生指导，并在研究前经过5例训练。本研究中两组患者术后MMSE评分及MoCA评分均无显著差异。所有患者没有术后急性肾损伤，BUN及Cr也未显示出组间差异。

综上，本研究表明了在CPB中流量对于脑灌注的重要性，以及NIRS这一监测手段的意义，但当血压低于50 mm Hg时，是否可以完全基于流量和rScO2指导血流动力学管理，仍有待进一步研究。