Del Nido心脏停搏液在成人瓣膜置换术中的应用和疗效分析

张开天，曹 勇，刘 超，曹永科，何 勇，陈凯明，陈 波，王茂生

St．Thomas 停搏液（St．Thomas Cardioplegia，STH液）疗效确切，在心脏外科手术中被广泛应用，但其要求每20～30 min复灌，影响了手术的连贯性，并且反复多次的大剂量灌注，可冲刷冠状动脉内皮细胞，破坏冠状动脉的内膜屏障，加剧心肌的损伤［1］。随着各种微创技术在心血管外科领域的发展和应用，安全可靠、管理简便的心脏停搏液成为新的要求。

Del Nido 停搏液（Del Nido Cardioplegia，DN 液）采用单次灌注的管理策略，可间隔90～120 min灌注1次，最初针对小儿心肌不能耐受多次灌注的生理特点而研发，目前已被证实在未成熟心肌保护方面疗效良好［2－3］。 近期有基础研究示［4］DN 液在成熟心肌保护中同样安全、有效，国外多中心临床试验亦证实［5－8］，DN 液适合不同年龄阶段的人群，并且因其管理应用的简便性而越来越受欢迎。目前国内关于DN液在成人手术中的应用性研究报道不多，本文以应用广泛的STH液为标准，探讨DN液在成人瓣膜手术中的应用和疗效。

1 资料与方法

1．1 临床资料 本研究为前瞻性随机对照研究，已获得高州市人民医院医学伦理委员会批准（GYLL－2016019），入选患者均签署知情同意书。研究对象为于2016年7月至2017年5月，在高州市人民医院行心脏瓣膜置换术的成年患者。收集在此期间的连续病例，按计算机随机数字法，随机分为2组，由专门的体外循环师根据随机号码分组信息，分别采用DN液和STH液进行心肌保护，手术医师在术前、患者全程均不知分配结果，共178例患者可纳入研究，其中DN组92例，STH组86例。纳入标准为：①同期在本院临床确诊为心脏瓣膜病，并在常规体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下行瓣膜置换手术的患者；②所有手术均由同一主刀医师手术小组完成；③均为成年人患者，年龄在18岁到65岁之间。排除标准为：①糖尿病，严重肺部、肝及肾等慢性病患者；②入院即需进入ICU监护治疗患者或急诊手术患者；③合并有严重的冠状动脉病变需要同期行冠脉旁路移植术；④合并心房颤动需同期行外科射频消融术；⑤二次瓣膜置换术患者；⑥主要临床研究指标有缺失的患者。

全组男 77 例，女 101 例，年龄（50．3±10．89）岁，体重（51．8±11．87）kg，所有患者术前均经胸片、心电图、超声心动图等确诊心脏瓣膜病，并且为有手术指征需在CPB下行瓣膜置换手术的患者，包括二尖瓣置换术（mitral valve replacement，MVR）、主动脉瓣置换术（aortic valve replacement，AVR）、MVR＋AVR，术中根据三尖瓣环扩大或三尖瓣反流情况，可行三尖瓣成形术（tricuspid valvuloplasty，TVP）。 所有年龄超过50岁的患者术前均常规行冠状动脉造影检查，排除冠心病，以除外冠状动脉病变对心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）的测定及术后恢复的影响。具体见以下技术路线流程图1。两组患者术前基线资料无差别，具体见表1。

1．2 麻醉及手术 麻醉、手术均按本院常规流程处理。建立心电监护，采用静吸复合麻醉，气管插管后予呼吸机辅助通气，行颈内静脉穿刺置管，建立中心静脉输液通路，经鼻腔置入食道超声探头。正中劈胸骨切口，全身肝素化，常规建立CPB通路，激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）＞480 s时开始 CPB，术中维持 ACT＞410 s；采用全身浅低温在心脏停搏下行各类瓣膜手术，所有手术均由同一主术者完成。术毕入ICU予监护治疗。

图1 研究试验流程图

表1 两组术前一般情况对比

1．3 心肌保护方法 根据随机分配结果，患者以DN液或STH液灌注进行心肌保护。DN液和STH液的主要成分见表2。常规CPB连接装置主要包括德国Stockert－sc型人工心肺机、Medtronic成人膜式氧合器、天津塑料研究所生产的动脉微栓过滤器、东莞科威医疗器械有限公司生产的各种规格体外循环管路。以1 000 ml复方电解质溶液、50 ml碳酸氢钠溶液、4 000 IU肝素进行管路预充。两组均采用浅低温32～34℃、非搏动、冷灌注（8～12℃）的策略，在阻断主动脉后，经主动脉根部顺行灌注，合并主动脉关闭不全患者，切开主动脉后联合经左、右冠状动脉动脉开口灌注。灌注流量50～70 ml／（kg·min），灌注压维持在60～80 mm Hg，转中维持平均动脉压 50～80 mm Hg、血红蛋白浓度＞ 70 g／L；采用α 稳态管理，维持动脉血 pH 7．35～7．45，PaCO235～45 mm Hg。DN液具体用法用量参照波士顿儿童医院标准：诱导剂量为20 ml／kg，最大推荐剂量为1 000 ml；单次灌注后，主动脉阻断（aortic cross clamp，ACC）时间在90 min内不予重复灌注；超过90 min后，如预计缺血时间在30 min内者，以10 ml／kg 的剂量维持，如超过 30 min，则重复 20 ml／kg的剂量。STH液同样以20 ml／kg的诱导剂量，每25 min灌注1次，时间超过25 min者，以10 ml／kg的剂量重复灌注维持。其他心肌保护操作同常规。

表2 DN液及STH液的主要组成（ml）

1．4 标本的采集与 cTnI的测定 分别于阻断术前、术后6 h、术后第1天、术后第6天4个时点，静脉采血，采用美国强生公司VITROS－5600全自动生化免疫分析仪，用双抗体夹心免疫定量方法测定cTnI水平。

1．5 主要观察的临床指标 把cTnI作为评价两种停搏液疗效的主要终点指标。次要终点指标：ACC时间、CPB时间、手术时间、心脏自动复跳率、灌注剂量、灌注次数、机械通气时间、ICU监护时间、术后LVEF、手术死亡率、术后重大并发症等。

1．6 统计学方法 根据探索性试验，DN组cTnI峰值为 8．67 μg／L ，STH 组 cTnI峰值为 12．13 μg／L ，两组的标准差为 5．62 μg／L ，设定 α＝0．05，1－β＝0．9，得到最少样本量为58例，考虑到部分数据的缺失，适当增加样本量，预期每组样本量为95例。再排除中途失访病例，最终DN组92例、STH组86例可纳入研究。采用SPSS 23．0版统计软件进行数据处理。计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间计量资料经正态性和方差齐性检验，对服从正态分布且方差齐的两组间计量资料采用t检验，对不服从正态分布或方差不等的两组间计量资料采用秩和检验。率的比较采用χ2检验。使用线性相关回归模型分析ACC时间与cTnI峰值相关程度。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 术中及停搏液应用 DN液可明显缩短ACC时间及CPB时间。DN组平均灌注次数及灌注剂量均较STH组少，但并不增加术中心脏自发性收缩意外发生率，并且术后心脏自动复跳情况亦无差别。具体见表3。

表3 术中及心脏停搏液应用情况对比

表4 术后临床指标对比

2．2 术后观察指标 两组各有1例死亡病例，其中DN组为1名64岁重度主动脉瓣狭窄男性患者，术前心功能差，LVEF为 38%，心胸比率为 69%，行AVR，术后死于低心排血量综合征；在STH组中，为1名62岁女性患者，术前诊断为感染性心内膜炎、二尖瓣重度狭窄，行MVR＋TVP，术后死于多器官功能障碍综合征。两组手术死亡率、术后相关临床指标及相关并发症发生率均无显著差别，具体见表4。

2．3 cTnI释放水平及变化情况 DN组cTnI峰值水平较 STH 组 cTnI峰值低，分别为（8．12±4．33）μg／L 和（11．03±6．33）μg／L，P＜0．001，见图 2。 术后两组cTnI释放量均明显升高，变化规律大致相近，并且大部分于术后第1天达最高水平，DN组在术后各时间段的cTnI释放量均比STH组低，P＜0．05，差别有统计学意义，见图3。

2．4 ACC时间及cTnI峰值水平的相关性分析 DN液停搏时间明显延长，为论证其安全性，判定cTnI的释放量是否随主动脉阻断时间的延长而增加，以ACC时间与每个患者的cTnI峰值水平作相关分析，结果示：STH组ACC时间与cTnI峰值水平并无相关（r＝0．044，P＝0．688，见图 4A）。 DN 组 ACC 时间与 cTnI峰值水平亦无相关（r＝0．020，P＝0．851，见图 4B）。

图2 DN组与STH组cTnI峰值水平比较

图3 DN组与STH组cTnI各时点释放量比较

图4 ACC时间与cTnI峰值的相关回归分析

3 讨 论

在本研究中，结果显示DN组ACC时间、CPB时间均较STH组缩短，此得益于DN液单次灌注的管理策略，优化了手术流程，体现管理应用的简便性，符合微创心血管外科发展的要求。而倍受心血管外科医生关注的是DN液的安全性问题，顾虑主要是因为以下两点：①DN液的灌注剂量较常规停搏液少，但我国成人心脏瓣膜病患者大多病程长，心脏继发增大、肥厚病理改变现象普遍，肥大的心脏相应的需要更多停搏液灌注；②DN液的灌注次数少，DN液每90 min灌注1次，明显延长的灌注间隔时间可能增加了相应的危险性。对于问题一，本研究示DN组平均灌注剂量少，但在90 min的再灌注时间间隔内，DN组术中心脏自发性收缩意外发生率不高，并且术后心脏自动复跳情况亦无差别，提示DN液可提供稳定、理想的术中心脏停搏环境。对于问题二，本研究以每个患者ACC时间与cTnI峰值作相关回归分析，结果示STH组ACC时间与cT⁃nI峰值水平无相关（r＝ 0．044，P＝ 0．688），DN 组ACC时间与cTnI峰值水平亦无相关（r＝0．020，P＝0．851）。DN组cTnI峰值并未随延长的时间间隔而升高，表明在DN液的单次灌注策略是安全可行的，DN液明显延长的停搏时间并不增加心肌损伤的风险。

研究提示［9］，cTnI是目前最敏感、特异性最强的心肌损伤标记物，其释放量与心肌损伤程度呈正相关。本研究示，DN液组术后各时段cTnI释放量及峰值水平均较STH液组低，同时，两组手术死亡率、两组术后主要事件发生率及术后相关其他指标均无明显差异，说明DN液在成人瓣膜置换术中，具有与STH液相当的安全性，并且可减轻心肌损伤。

在本研究中，对比两种心脏停搏液心肌保护方案（见表2），显著区别在于DN液以晶体成分为主，按1∶4的血晶比例混合，而STH液以自体氧合血为主。目前研究证实［10］，含血停搏液其心肌保护效果优于单纯晶体停搏液。但合适的血晶比例尚存较大争议。DN液的保护效果比STH液更佳，可能在于DN液的血晶比例更为合适。DN液以晶体成分为主，黏滞度低，在同等条件下，可保证更加充分有效的心肌灌注，并且因为其少量的氧合血，可起到更好的氧和代谢底物载体作用；预防钙超载是心肌保护的一个关键要点［11］，DN液以1∶4的血晶比例混合，所含钙离子仅为STH液的25%，而微钙的心脏停搏液可更有效限制钙内流，减少细胞内Ca2＋的积累，增强心肌细胞的缺血耐受；心肌保护的本质在于血氧的供需平衡，有研究表明［12］，在一定范围内心肌氧耗量与红细胞比容呈正相关，DN液的低浓度氧合血，可同时抑制有氧代谢和无氧代谢，保持缺血心肌的低代谢状态，另一方面，DN液中的复方电解质液含有醋酸盐离子，可在心肌细胞内代谢并产生碳酸氢盐离子［13］，予缺血心肌能量支持并中和代谢所产生的酸性物质。此均为DN液单次灌注长时间停搏的管理策略提供了保证。

有回顾性研究提示［14］，DN液有肾功能损害的可能倾向，而在本研究中，两组均未见严重肾损害病例。根据美国克里兰夫医院心脏中心应用经验［15］，因为DN液晶体成分多，术中术后需密切监测血红蛋白浓度变化，特别对于贫血或低体重患者，以免导致血液过度稀释。

综上所述，DN液在成人瓣膜手术心肌保护应用中，管理简便，近期疗效良好。但本研究为单中心研究，样本量不多，尚缺普遍性，对于DN液的潜在

不足，仍需更多前瞻性实验或临床分析研究，目前DN液在成人心脏手术中应用时间均不长，对于其远期疗效，仍需长期随访观察。