以原因不明发热为主要表现的乳腺癌骨髓转移一例及诊断思维分析

盛佳钰， 江科， 严兆霞， 梁宏莉， 李琼， 季亚婕， 刘钰， 薛晓红

1 临床资料

患者，女，34岁，因“产后发现左乳肿块1年余，增大1个月伴发热、咳嗽”于2017年10月13日入住上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院乳腺病科。患者2017年9月1日起出现发热、咳嗽、痰黄，体温最高39 ℃。血常规：白细胞7.2×109/L，C反应蛋白13.17 mg/L。胸部CT：两肺下叶少许炎症，左腋下肿大淋巴结。在当地医院按“上呼吸道感染”给予头孢替胺抗感染治疗后体温正常。同年10月1日无明显诱因再次出现发热、咳嗽，不规则口服抗生素后体温波动在37～39 ℃。此期间当地医院B超查肾脏、输尿管、子宫及附件均未见明显异常。乳房及腋下B超：左乳外上见数个低回声区，大小26.7 mm×19.8 mm×35.3 mm，边界欠清，形态欠规则，内可见少量血流信号。考虑：炎症?增生?左侧腋下多发淋巴结肿胀。门诊以“左乳浆细胞乳腺炎?发热待查”收入院。入院乳腺病科体检：双乳对称，皮表无发红、水肿、破溃及浅表静脉曲张。双侧乳头无凹陷、无溢液。左乳扪及外上1个肿块，大小50 mm×40 mm，质地稍硬，边界欠清，活动度一般，与胸大肌无粘连，与皮肤粘连，压痛(+/-)，橘皮征(-)，酒窝征(+)。左侧腋下可扪及1个肿大淋巴结，大小20 mm×20 mm，质中，形态规则，活动度可。

入院后10月13日乳腺B超：左侧乳腺36 mm×19 mm×23 mm低弱回声区，浆细胞性乳腺炎?(图1)；乳腺MRI(增强)：① 左乳浆液性乳腺炎，左侧腋窝淋巴结肿大；② 双乳多发小纤维瘤(图2)。当日局麻下予左乳肿物空芯针穿刺活检术，组织病理：浸润性癌；免疫组化：ER(15%，弱阳性)、PR(-)、CerbB-2(0)、Ki-67(50%+)，诊断(左乳穿刺)：浸润性癌。10月17日胸部CT(平扫)：双肺未见异常。入院后多次高热血培养均为阴性，血常规白细胞(10～16)×109/L，中性粒细胞(10～18)×109/L，C反应蛋白最高达 160 mg/L，提示感染。予抗感染治疗：头孢替胺+甲硝唑(3天)，头孢哌酮+依替米星(10天)，万古霉素+哌拉西林(4天)。体温一直维持在38.0 ℃～39.2 ℃，使用非甾体类抗炎镇痛药物方能降至正常。此期间出现血小板进行性降低，73×109/L、65×109/L、61×109/L，以及血红蛋白进行性降低，121 g/L、100 g/L、88 g/L。血液科会诊排除淋巴瘤，风湿科会诊排除风湿类疾病。因患者肿瘤指标提示：CA 125>600 U/ml，CA 153 46.3 U/ml，且诉体温升高时全身骨骼疼痛剧烈，腰骶部尤甚，故于11月1日行下腹部MRI(增强)：盆腔积液，骨盆诸骨及双侧股骨头颈异常信号，多发骨转移可能性大。进一步行骨ECT、腰椎MRI检查：脊柱、骨盆、两肩及肋骨肿瘤转移。11月20日行骨髓穿刺活检：见低分化癌累及。免疫组化瘤细胞：ER(-)、PR(-)、CerbB-2(0)、Ki-67(60%+)，结合病史及免疫组化标记结果，考虑乳腺癌骨髓转移。11月10日起予wPC方案化疗：紫杉醇脂质体116 mg，第1、8、15天，卡铂240 mg，第1、8、15天。同时予重组人粒细胞刺激因子升白细胞，重组人血小板生成素升血小板，补充人血白蛋白及输少浆红细胞支持治疗。15天后(即完成wPC化疗一疗程，共3次)，体温降至正常。至2018年2月共完成化疗3个疗程，化疗期间出现Ⅳ度中性粒细胞下降，给与升白治疗后血象可恢复。但第3疗程后再次出现发热，最高体温38.5 ℃，并诉左侧骶尾部及左下肢疼痛，影响行走，NRS评分5分，口服布洛芬后疼痛缓解，NRS评分0～1分，目前对症支持治疗中。

图1 左乳腺B超图像外上象限见片状低弱回声区，(36×19×23)mm3，形态不规则，见血流信号

图2 左乳腺MRI(增强)图像左侧乳房肿胀明显，见斑片状T1W低、T2W高信号改变，部分融合成片状，部分坏死形成脓腔，造影后病灶显著不均匀强化

2 讨论

2.1 乳腺癌骨髓转移特点 骨髓转移癌是指癌细胞通过血液或体液循环侵犯到骨髓引起临床及血液学改变的一组疾病。乳腺癌骨髓转移发生率没有确切的资料描述，但此类患者预后较差。

骨髓转移癌的临床表现以骨痛最常见，占71%，其他常见症状包括贫血、发热，偶见出血和肝脾肿大[1]。具有提示意义的检查为血常规，表现为外周血以血红蛋白和血小板减少为主，而白细胞计数多正常，血涂片可见幼稚红细胞。骨髓转移患者常合并肝脏、肺、淋巴结等多部位、多脏器转移，且均合并骨转移，骨髓转移的诊断多在骨转移的诊断之后，有的在骨转移确诊数年之后。造成骨髓转移诊断滞后的原因是，骨髓转移早期不引起体质的明显变化，晚期改变明显时才引起重视，因而骨髓转移经常是在广泛转移的情况下才能明确诊断。而乳腺癌骨转移，由于疼痛症状明显，容易引起医患双方的重视。本例患者首次诊断乳腺癌即确诊为骨髓转移者较少见。

骨髓转移诊断金标准为骨髓穿刺或活检。有报告显示，骨髓活检病理切片的阳性率高于骨髓涂片，因此当有骨转移并突发原因不明的贫血和血小板减少时，应考虑骨髓转移，及时进行骨髓穿刺和活检。此外，骨扫描的阳性率与骨髓转移癌相关程度高达88%[1]。在骨扫描的可疑病灶部位或可操作的骨痛部位穿刺可提高骨髓穿刺的阳性率。尽管如此，因骨髓转移癌患者临床表现缺乏特异性且骨髓活检非乳腺癌的常规检查，加之骨髓活检存在一定比例的干抽现象，早期的乳腺癌骨髓转移患者易被忽略。

2.2 临床诊断思维过程及难点 疾病的诊断和鉴别诊断的依据是临床资料，包括病史、症状、体征和辅助检查。采集到的临床资料不一定全面，必须加以分析和判断。本例为年轻女性，产后1年余，是浆细胞性乳腺炎的高发年龄段。浆细胞性乳腺炎是慢性非细菌性炎症性疾病，临床分为肿块期、脓肿期、瘘管期、恢复期，其中肿块期因其表现为不规则的实质性肿块，临床表现及影像学表现上易和乳腺癌产生混淆。本例患者自诉高热后乳房肿块明显增大，入院前后乳房B超、MRI均提示乳腺炎症性疾病可能。但入院后的乳腺病专科检查发现，患者左乳肿块与局部皮肤粘连，酒窝征(+)，经空芯针穿刺活检病理检查明确为乳腺癌。

本例患者另一个诊断难点在于高热原因。患者入院时存在全身和局部症状严重不符，全身表现为持续高热，但乳房局部仅表现为肿块，无明显红肿热痛表现，发热原因成了诊断的难点。多项研究结果提示，恶性肿瘤约占发热病因的20%，而淋巴瘤是引起发热的最常见恶性肿瘤，占恶性肿瘤病因50%～70%[2-3]。乳房恶性淋巴瘤较少见。本例针对乳房肿块穿刺标本加做了淋巴瘤相关指标，全身体检除了患侧腋窝部位淋巴结肿大，其他浅表部位淋巴结均正常，排除血液系统恶性淋巴瘤。

疗效也是临床明确诊断的重要依据。结合本例患者情况，可以从以下两个方面考虑：①抗菌治疗反应不理想。患者入院前已不规律使用抗生素1月余，自诉口服二代头孢后体温能降低。入院后多次血培养阴性，多种抗感染治疗效果不理想，又始终无法找到感染病灶，考虑患者高热可能与肿瘤相关；②病源性问题误以为药源性问题。患者2017年9月首次出现发热症状时查血小板正常，由于长时间使用各类抗生素，因此在治疗期间出现血小板进行性降低时，误诊为药物性骨髓抑制。此外，本例还曾因血小板降低，将可能引起血小板降低的甲硝唑撤换，患者随后血小板由61×109/L逐渐升至82×109/L，也混淆了临床判断。

完整的临床资料收集及合理的分析是明确诊断的关键点。本例忽视了临床资料之间的关系。由于此例患者乳腺癌分子分型为三阴性。闫敏等[4]报道，乳腺癌骨转移患者激素受体阳性率约为60.5%，三阴性患者主要的转移类型为内脏转移，首发转移为骨转移的并不多见，因此，当患者主诉为高热伴发全身疼痛时，更多考虑为高热引起的疼痛，而忽略了骨转移引起疼痛的排查。仔细分析该患者的临床资料可以发现，该患者虽有长期发热，但存在下列症状与体征：① 毒血症表现不明显，且不同程度的外周血红细胞、血小板减少，血沉增快和低蛋白血症等；② 抗感染治疗无效，但应用非甾体类抗炎镇痛药物时，体温迅速降至正常；③ 实验室检查与骨转移相关的CA125、碱性磷酸酶指标升高。 当患者有上述特点时，不可将思维习惯性定位在感染性疾病上，而要将发热这一症状与局部的症状体征结合起来全面考虑。

综上所述，乳腺癌骨髓转移合并骨髓抑制患者并不多见，临床表现亦不典型，容易延误治疗时机，如不给予积极有效治疗，患者生存期极短。因此，临床医生需加强对本病认识，提高警惕，如有怀疑，应尽早行骨髓活检明确病理。