十一酸睾酮联合索利那新治疗经尿道前列腺电切术后早期出现下尿路症状的效果

陈深泉 苏玖雄 黎鉴飞

[摘要] 目的 探討睾酮联合索利那新治疗良性前列腺增生症（BPH）患者电切术后早期出现下尿路症状（LUTS）的临床效果。 方法 选取2017年1～9月肇庆市第二人民医院收治的BPH患者中，血清总睾酮（TT）低于正常范围、行经尿道前列腺电切术（TURP）术后第7天拔除尿管后出现LUTS的患者26例，随机分为实验组和对照组，每组各13例。实验组予睾酮补充联合索利那新口服治疗，对照组单纯予睾酮补充，疗程均为30 d。比较两组服药前、服药后第14天及第30天，前列腺特异抗原（PSA）、TT、国际前列腺症状评分（IPSS）、生活质量指数评分（QOL）、膀胱过度活动症状评分（OABSS）、最大尿流率（Qmax）、残余尿量（RU）和直肠指诊（DRE）的结果。 结果 治疗前两组各指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。服药前、服药后第14天两组组内比较，IPSS、QOL评分差异有统计学意义（P < 0.05）；服药前、服药后第30天两组组内比较，TT、Qmax、IPSS、QOL及OABSS指标差异均有统计学意义（P < 0.05）。组间比较显示，服药后第14 天两组各指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；而服药后第30天实验组IPSS、QOL及OABSS评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组患者服药第14天及第30天直肠指诊均未及前列腺硬结。 结论 M受体阻滞剂索利那新联合睾酮补充能有效缓解TURP术后出现的LUTS症状，对于睾酮水平低下、伴有LUTS的BPH患者，可予睾酮补充联合M受体阻滞剂治疗。

[关键词] 睾酮补充；索利那新；经尿道前列腺电切术；下尿路症状

[中图分类号] R698 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（c）-0058-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Testosterone supplement combining with Solifenacin in the treatment for early stage of lower urinary tract symptoms （LUTS） after transurethral resection of the prostate （TUPP） for benign prostatic hyperplasia （BPH） patients. Methods Twenty-six cases with BPH treated in the Second People′s Hospital in Zhaoqing City from January 2017 to September 2017， that serum total testosterone （TT） was lower than normal range， and post TURP for 7 d with LUTS after removal of catheter were selected and they were randomly divided into experimental group and control group， with 13 cases in each group. The experimental group was applicated with Testosterone supplement and Solifenacin，and the control group was only supplemented with Testosterone supplement. The treatment course was 30 days. Prostate specific antigen （PSA）， TT， International prostate symptom score-Quality of life （IPSS-QOL） score， overactive bladder symptom score （OABSS）， the maximum flow rate （Qmax）， residual urine （RU） and digital rectal examination between the two groups were compared before treatment， on 14th day and 30th day after treatment. Results Before treatment， the indices above between the two groups had no statistically significant differences （P > 0.05）. There was a statistically significant difference in the IPSS-QOL scores in the two groups before and 14th day after treatment （P < 0.05）. There were significant differences in TT， Qmax， IPSS-QOL and OABSS in the two groups before and in 30th day after treatment （P < 0.05）. On 14th day after treatment， there was no significant difference between the two groups in the indices above （P > 0.05）. On 30th day after treatment， the scores of IPSS-QOL and OABSS in the experimental group were all higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. On 14th and 30th day after treatment， both groups were not touched prostatic induration in rectal digital examination. Conclusion M receptor blocker combining with Testosterone supplemen can relieve the symptoms of LUTS after TURP effectively， and for BPH patients with low testosterone levels and LUTS can simultaneously treat with Testosterone supplement and M receptor blocker.

[Key words] Testosterone supplement； Solifenacin； Transurethral Resection of the Prostate； Lower urinary tract symptoms

良性前列腺增生（Benign prostatic hyperplasia，BPH）是引起中老年男性排尿障碍最为常见的一种良性疾病。下尿路症状（Lower urinary tract symptoms，LUTS）加重而导致患者生活质量下降是BPH临床进展内容之一，而BPH引起膀胱出口梗阻（BOO）是老年男性出现LUTS的主要原因。部分BPH患者予α受体阻滞剂及5-α还原酶抑制剂治疗，早期LUTS能得到不同程度的缓解，但长远效果欠佳，可能与储尿期（刺激性）症状控制不良及低睾酮水平有关[1]。本研究对经尿道前列腺电切术（Transurethral resection of the prostato，TURP）术后短期存在LUTS的低睾酮水平BPH患者予十一酸睾酮补充及索利那新治疗，疗效良好，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1～9月肇庆市第二人民医院泌尿外科及男科门诊收治的BPH患者，纳入标准：血清总睾酮（TT）低于正常范围（< 262 ng/dL）、行TURP术后第7天拔除尿管后出现LUTS。排除标准：病理为前列腺癌、肝肾功能严重障碍、重症肌无力、青光眼、对十一酸睾酮及索利那新药物过敏患者。选出患者26例，随机分为实验组与对照组，每组各13例，其中实验组3例存在排尿不畅症状，9例存在尿频尿急症状，1例同时存在尿频尿急和排尿不畅症状；年龄59～82岁，平均（70.0±3.2）岁。B超测定前列腺体积为36～106 cm3，平均（65.0±4.8）cm3；残余尿量为50～257 mL，平均（110.0±5.6）mL。TT为（化学发光法测定）11.38～241.23 ng/dL，平均（114.00±23.24）ng/dL。前列腺特异抗原（PSA）0.13～4.09 ng/mL，平均（2.02±0.09）ng/mL，游離前列腺特异抗原（fPSA）为0.09～1.01 ng/mL，平均（0.42±0.06）ng/mL。前列腺指诊未及硬结。5例患者术前有服用坦索罗辛和/或非那雄胺药物治疗史，时间为2～12个月，平均（4.0±1.4）个月。对照组2例存在排尿不畅症状，8例存在尿频尿急症状，3例同时存在尿频尿急和排尿不畅症状；年龄58～85岁，平均（70.0±3.8）岁。B超测定前列腺体积为39～110 cm3，平均（68.0±4.7）cm3，残余尿量为58～255 mL，平均（112.0±5.8）mL。TT为（化学发光法测定）11.41～242.54 ng/dL，平均（117.00±23.78）ng/dL。PSA为0.17～4.25 ng/mL，平均（2.02±0.12）ng/mL，fPSA为0.08～1.04 ng/mL，平均（0.42±0.09）ng/mL。4例患者术前有服用坦索罗辛和/或非那雄胺药物治疗史，时间为2～16个月，平均（4.0±1.5）个月。两组患者前列腺指诊均未及硬结，两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 实验组口服十一酸睾酮胶丸（默沙东公司生产，批准文号：H20131047）80 mg，每天2次，琥珀酸索利那新（安斯泰来公司生产，批准文号：J20140096）5 mg，每天1次，疗程为30 d；对照组口服十一酸睾酮胶丸80 mg，每天2次，连续服用30 d。

1.2.2 测定方法及评价标准 两组患者服药前、服药后第14天及第30天均复查前列腺特异抗原（PSA）、TT、国际前列腺症状评分（IPSS）、生活质量指数评分（QOL）、膀胱过度活动症状评分（OABSS）、最大尿流率（Qmax）、残余尿量（RU）、直肠指诊（DRE）。所有研究对象于清晨空腹肘静脉采血，PSA检测采用ELISA法测定（罗氏Elecsys2010），以我国BPH患者年龄特异性总前列腺特异抗原（tPSA）值0～5.5 ng/mL、fPSA/tPSA > 0.16为参考范围[2]；TT检测采用化学发光法（日本东曹AIA2000），正常值范围262～870 ng/dL。IPSS：轻度症状为0～7分，中度症状为8～19分，重度症状为20～35分；QOL评分为0～6分，根据患者下尿路症状的主观感觉而判定。OAB的诊断标准：问题中尿急的得分≥2分，且总分≥3分。OABSS对OAB严重程度的定量标准：①3～5分，轻度OAB；②6～11分，中度OAB；③≥12分，重度OAB。B超测定残余尿并按梗阻程度分为4级：①0～10 mL为1级；②>10～50 mL为2级；③>50～150 mL为3级；④>150 mL为4级。残余尿量≥50 mL提示存在梗阻。前列腺体积计算公式：0.52×前后径×左右径×上下径。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件包进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内多个时间点比较采用方差分析。计数资料组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

服药后，两组LUTS症状均有不同程度的改善，服药前两组各指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。服药前、服药后第14天两组组内比较，IPSS及QOL评分差异均有高度统计学意义（P < 0.01）；服药前、服药后第30天两组组内比较，TT、Qmax、IPSS、QOL及OABSS差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。组间比较，服药后第14天两组各指标差异均无统计学意义（P > 0.05）；而服药后第30天实验组IPSS、QOL及OABSS评分均低于对照组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。两组患者服药第14天及第30天直肠指诊均未及前列腺硬结。见表1。

3 讨论

LUTS包括储尿症状、排尿症状和排尿后症状，和BPH与代谢综合征有明显关联[3]。BPH术后LUTS的改善程度，除了BOO的解除外，还与膀胱功能密切相关，逼尿肌收缩力下降、残余尿量增多和逼尿肌不稳定均为导致TURP术后短期LUTS的危险因素[4-5]。由于睾丸功能的减退，50岁以上男性血浆睾酮水平随年龄增加而进行性下降，雄激素水平下降与前列腺体积进行性增大呈明显的负相关，提示睾酮水平的下降是前列腺异常增生的重要原因之一[6]。日本学者调查发现82%的LUTS男性患者存在性功能障碍，且伴有不同程度的睾酮水平低下[7]，本组26例患者中就有12例患者出现性欲低下，8例患者存在勃起功能障碍。此外，在60～69岁男性中，血清游离睾酮水平降低与血清雌二醇水平升高可能是BPH的发展因素[7]，前列腺体积大于30 mL的BPH患者其体积与睾酮水平呈负相关[8]，且众多实验证明，睾酮补充不改变前列腺体积的大小，相反表现为下尿路功能的重要调节作用，并可能对BPH伴有的LUTS治疗具有积极的作用[9]。有学者在动物实验中采取去势手术或抗雄激素处理，证明雄激素缺乏可引起动物膀胱纤维化，最大容量和顺应性均降低[10]；盆底自主神经和膀胱平滑肌细胞均存在雄激素受体，睾酮结合受体后通过影响Rho激酶活性从而调节逼尿肌的兴奋性，改善下尿路症状[11]。术前补充雄激素有利于提高年龄相关性雄激素缺乏患者行前列腺电切术的手术有效性和安全性，且术后睾酮补充治疗可提高患者性功能和社交能力[12]。因此，在低睾酮水平的BPH伴有LUTS的治疗上建议联合睾酮补充。琥珀酸索利那新为高选择性M3受体拮抗剂，通过竞争性阻滞膀胱平滑肌上的乙酰胆碱与受体结合，而抑制逼尿肌的过度活动和降低尿道内压，有效减轻急迫性尿失禁、尿频、尿急等症状，临床上常用于OAB的治疗。既往有报道患者服用M受体拮抗剂会使RU增加，甚至出现急性尿潴留（AUR），但该现象多见于逼尿肌功能受损或存在明显BOO的老年人[13]，目前有研究表明M受体阻滞剂用于治疗男性下尿路症状是安全有效的[14-15]，患者连续使用3个月之后，其发生尿潴留发生的风险低于有症状而未治疗者[16]。α受体阻滞剂能有效缓解BOO引起的排尿期LUTS症状，而前列腺电切术后患者的BOO已经通过手术解除了；5α-还原酶抑制剂也能明显改善LUTS，但长期服用可使TT水平降低和血糖、血脂水平改变，导致性腺功能减退和代谢失衡[17]；因此，本研究对术前低睾酮水平、TURP术后存在LUTS的BPH患者进行睾酮补充及M受体拮抗剂治疗。

由本研究的数据来看，①PSA：两组患者服药前、服药后第14天及第30天的变化差异均无统计学意义，提示睾酮及M受体阻滞剂在短时间内无升高PSA的作用，与目前尚没有证据表明睾酮补充治疗可增加前列腺癌或BPH的风险结论一致[18-19]，但低睾酮水平的前列腺癌患者出现的LUTS治疗上仍应慎重应用雄性激素。当患者IPSS>21分时证实有BPH引起的严重LUTS，不推荐睾酮治疗[20]。②TT：两组患者在睾酮补充后，TT有上升趋势，从组内比较来看，睾酮补充30 d后的TT值与补充前比较差异均有统计学意义，提示十一酸睾酮补充后机体吸收良好，能有效增加与性激素结合球蛋白和白蛋白结合的总睾酮和游离睾酮水平[21]。③Qmax：两组患者服药后第30天与服药前比较差异有统计学意义，但服药后第30天与第14天比较及组间比较的差异均无统计学意义，提示Qmax主要与BOO有关，BOO解除后，患者的Qmax有所上升，且睾酮及M受体阻滞剂能有效改善膀胱顺应性，进一步提高Qmax。④RU：两组患者服药第14天及第30天后残余尿量变化，组间比较差异均无统计学意义，提示睾酮及索利那新治疗期间对膀胱残余尿量的变化无影响，与文献报道一致[22]。⑤IPSS、QOL：两组患者服药后第30天评分与服药后第14天评分组内比较差异均有统计学意义，且服药后第30天的组间比较，实验组IPSS-QOL评分改善更明显，与对照组比较评分差异有统计学意义，提示2者同时服用能更有效改善储尿期症状。Chapple C等[23]也证明对α受体阻滞剂治疗后仍存尿频、尿急等储尿期症状患者，加用M受体阻滞剂可有效缓解患者储尿期症状。⑥OABSS：兩组患者服药后第14天尿急症状明显减轻，组间比较差异无统计学意义；服药第30天后，实验组OABSS评分下降明显，与对照组比较差异有统计学意义，提示睾酮及M受体阻滞剂联合治疗更能有效缓解患者储尿期的尿急症状[24]。⑦两组患者治疗前后肛门指诊均未及前列腺硬结，未发现睾酮补充出现前列腺癌可能的证据。

综上所述，M受体阻滞剂索利那新联合睾酮补充能有效缓解TURP术后出现的LUTS症状，尤其对于睾酮水平低下、伴有LUTS的BPH患者，建议睾酮补充联合M受体阻滞剂治疗。此外，本研究样本量偏少，评分存在患者主观因素等影响，单纯睾酮补充或联合应用疗效差异及维持的用药时间还需要进一步的临床试验来验证。

[参考文献]

[1] Amano T，Imao T，Takemae K，et al. Testosterone replacement therapy by testosterone ointment relieves lower urinary tract symptoms in late onset hypogonadism patients [J]. Aging Male，2010，13（4）：242-246.

[2] 那彦群，叶章群，孙颖浩，等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M].北京：人民卫生出版社，2014：62-53.

[3] Ngai HY，Yuen KKS，Ng CM，et al. Metabolic syndrome and benign prostatic hyperplasia：An update [J]. Asian J Urol，2017，4（3）：164-173.

[4] 李宁，薛东炜，牟刚，等.经尿道前列腺电切术后早期下尿路症状的多因素分析和尿动力学判定[J].中国医科大学学报，2009，38（5）：351-352.

[5] 张宇，刘永强，张军，等.改良经尿道前列腺电切除术对良性前列腺增生患者性功能及下尿路症状的临床影响分析[J].中国性科学，2016，25（10）：11-14.

[6] Martov AG，Ergakov DV. Age-related androgen deficiency and benign prostatic hyperplasia：how to improve the rehabilitation of patients after transurethral surgery [J]. Urologiia，2016（6）：110-117.

[7] Terai A，Ichioka K，Matsui Y，et al. Association of lower urinary tract symptoms with erectile dysfunction in Japanese men [J]. Urology，2004，64（1）：132-136.

[8] Egan KB，Miner MM，Suh M，et al. Do baseline estrogen and testosterone affect lower urinary tract symptoms（LUTS）prior to or after pharmacologic treatment with tadalafil？ [J]. Andrology，2015，3（6）：1165-1172.

[9] Baas W，K？觟hler TS. Testosterone replacement therapy and voiding dysfunction [J]. Transl Androl Urol，2016，5（6）：890-897.

[10] Zhang Y，Chen J，Hu L，et al. Androgen deprivation induces bladder histological abnormalities and dysfunction via TGF-β in orchiectomized mature rats [J]. Tohoku J Exp Med，2012，226（2）：121-128.

[11] Madeiro A，Gir？觔o M，Sartori M，et al. Effects of the association of androgen/estrogen on the bladder and urethra of castrated rats [J]. Clin Exp Obstet Gynecol，2002，29（2）：117-120.

[12] Martov AG，Ergakov DV. Age-related androgen deficiency and benign prostatic hyperplasia：how to improve the rehabilitation of patients after transurethral surgery？ [J]. Urologiia，2016（6）：110-117.

[13] GormLey EA，Lightner DJ，Faraday M，et al. Diagnosis and treatment of overactive bladder （non-neurogenic）in adults：AUA/SUFU guideline [J]. J Urol，2015，193（5）：1572-1580.

[14] Füllhase C，Chapple C，Cornu JN，et al. Systematic review of combination drug therapy for non-neurogenic male lower urinary tract symptoms [J]. Eur Urol，2013，64（2）：228-243.

[15] M受体拮抗剂临床应用专家共识编写组.M受体拮抗剂临床应用专家共识[J].中华泌尿外科杂志，2014，35（2）：81-86.

[16] Oelke M，Speakman MJ，Desgrandchamps F，et al. Acute Urinary Retention Rates in the General Male Population and in Adult Men With Lower Urinary Tract Symptoms Participating in Pharmacotherapy Trials：A Literature Review [J]. Urology，2015，86（4）：654-665.

[17] Traish A，Haider KS，Doros G，et al. Long-term dutasteride therapy in men with benign prostatic hyperplasia alters glucose and lipid profiles and increases severity of erectile dysfunction [J]. Horm Mol Biol Clin Investig，2017，30（3）：doi：10.1515/hmbci-2017-0015.

[18] Trost LW，Hellstrom WJ. Testosterone deficiency，supplementation，and prostate cancer：maintaining a balanced perspective [J]. J Sex Med，2013，10（12）：2879-2881.

[19] Khera M，Bhattacharya RK，Blick G，et al. Changes in prostate specific antigen in hypogonadal men after 12 months of testosterone replacement therapy：support for the prostate saturation theory [J]. J Urol，2011，186（3）：1005-1011.

[20] Baas W，K？觟hler TS. Testosterone replacement therapy and voiding dysfunction [J]. Transl Androl Urol，2016，5（6）：890-897.

[21] 鄭懿，申旭波，周远忠，等.十一酸睾酮治疗LOH的疗效与安全性的Meta分析[J].中华男科学杂志，2015，21（3）：263-271.

[22] Jarvis TR，Chughtai B，Kaplan SA. Testosterone and benign prostatic hyperplasia [J]. Asian Journal of Andrology，2015，17（2）：212-216.

[23] Chapple C，Herschorn S，Abrams P，et al. Toherodine treatment improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men treated with α blocker [J]. Eur Urol，2009，56（3）：534-541.

[24] 侯岩松，何屹，王华，等.经尿道前列腺切除术中膀胱洗液量对高龄患者血流动力学及内环境的影响[J].中国性科学，2016，25（5）：11-14.

（收稿日期：2018-01-09 本文编辑：金 虹）