空心针穿刺和开放性活检对乳腺癌的分型及疗效的影响

林育超，倪 武，张锡贵，杨 扬

(广东省农垦中心医院甲状腺乳腺外科，广东 湛江 524002)

空心针穿刺活检(CNB)技术自20世纪末应用于临床以来，因其微创操作、简便易行等特点而被广泛用于乳腺肿块的辅助诊断。与传统的细针穿刺相比，CNB可获得充足样本且假阳性率低。2010年国外大样本荟萃分析[1]显示CNB的诊断灵敏度高达99.2%，与开放性切除活检(OEB)灵敏度相当，而且发现采用CNB和OEB方法获得的组织标本中乳腺癌分子受体ER、PR、Her2等表达的敏感性和特异性有近90%的一致率[2]。然而CNB在乳腺癌亚型诊断中的准确性研究却鲜有报道。基于此，本研究通过回顾性分析广东省农垦中心医院166例乳腺癌患者的临床病理资料，探讨CNB和OEB标本中乳腺癌分子亚型的一致性及患者的疗效，以期为乳腺癌临床病理诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年1月至2012年1月广东省农垦中心医院213例乳腺癌患者的临床病理资料，其中符合纳入标准的乳腺癌患者166例，年龄28～79岁，平均(55.0±6.7)岁。纳入标准：1)初次治疗者；2)术前未接受抗肿瘤治疗者；3)接受过手术治疗，术后行石蜡切片者；4)病理证实为乳腺癌者；5)随访资料完整者。排除标准：1)既往有放化疗史者；2)未行手术治疗者；3)临床及随访资料不完整者；4)随访删失病例者。所有操作均经本院伦理委员会批准，患者均知情同意。166例乳腺癌患者的一般资料见表1。

表1 166例乳腺癌患者的一般资料

1.2 免疫组织化学及分子分型标准

CNB和OEB标本均经10%甲醛固定，常规HE染色，切片厚度4 μm，免疫组织化学采用MaxVision二步法。ER、PR、HER2、Ki67一抗和二抗均购自福州迈新生物技术有限公司。免疫组织化学结果判定：ER阳性和PR阳性定义依据指南[3]，≥1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色为ER和PR阳性；HER2阳性定义依据2013版美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院指南[4]，>10%浸润癌细胞呈强度完整膜染色为HER2阳性；Ki67结果判定：细胞内出现棕黄色颗粒为阳性细胞，统计10个高倍镜视野下阳性细胞数，计算阳性率。

乳腺癌的分子分型依据2011年Gallen等[5]专家共识，分子亚型定义：1)Luminal A型：ER为阳性和(或)PR为阳性、HER2为阴性、Ki67<14%。2)Luminal B型:ER为阳性和(或)PR为阳性、HER2为阴性、Ki67≥14%；或ER为阳性和(或)PR为阳性、HER2为阳性。3)HER-2型：ER为阴性和PR为阴性、HER2为阳性。4)三阴型：ER、PR和HER2均为阴性。病理切片阅读由两位病理医师独立进行，结果不一致时由第三位病理医师读片并最终确定。

1.3 随访

随访截止日期为2017年1月，随访方式为门诊问诊和电话随访。终点时间定义为肿瘤复发或患者死亡。肿瘤复发包括局部复发和远处复发。无瘤生存时间定义为患者初次手术至肿瘤复发。统计患者5年无瘤生存率(relapse free survival，RFS)和总体生存率(overall survival，OS)。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行数据处理。计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验，一致性比较采用Kappa检验；RFS和OS比较采用Kaplan-Meier法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4种乳腺癌分子受体在乳腺癌中的表达比较

免疫组织化学结果见封四图1。ER、PR、HER和Ki67在乳腺癌组织中表达的阳性率分别为35%、25%、80%和20%。CNB和OEB 2种标本的病理结果显示：ER、PR、HER2和Ki67 4种乳腺癌受体表达的一致率分别为95.8%、94.0%、94.6%和85.5%。Kappa检验显示CNB和OEB 2种标本的ER、PR、HER2表达的κ值分别为0.889、0.871及0.851，具有较好的一致性(P=0.000)。而Ki67的κ值为0.612,一致性一般(P=0.000)。见表2。

表2 2种活检标本中乳腺癌受体表达的比较 例

2.2 2种标本在乳腺癌分子亚型诊断中的比较

166例患者中2种标本共同诊断为Luminal A型62例(37.3%)、Luminal B型41例(24.7%)、HER-2型16例(9.6%)、三阴型19例(11.4%)，一致率为83.1%，Kappa检验显示一致性良好(κ=0.754，P=0.000)。见表3。

表3 2种标本在乳腺癌分子亚型诊断中的比较 例

2.3 5年无瘤生存率及总体生存率情况

随访5年，166例患者5年RFS为74.7%(123/166)，其中43例复发转移，胸壁复发18例，锁骨上淋巴结转移7例，腋窝淋巴结转移5例，2处以上淋巴结转移4例，骨转移3例，肺转移3例，胸膜转移2例，脑转移1例；5年OS为79.5%(132/166)。见封四图2。

3 讨论

近年来国际和国内的乳腺癌诊治指南[5-6]均推荐术前进行影像学评估，对乳腺影像报告系统(BI-REDS)分级≥4级的乳腺肿块进行术前活检。早期的细针穿刺因取材不足、假阴性率高，逐渐被空芯针穿刺取代。目前采用空芯针穿刺获取组织病理信息进行定性诊断已成为术前病理检查的最佳选择[7]。超声引导的CNB设备简单、操作方便，可以实时观察并调整穿刺针与病灶的位置关系。与X线立体定位空芯针活检比较，超声无辐射损伤；与切除或切取活检相比，穿刺活检几乎没有严重并发症，且准确性高，具有广泛的适应证及较高的安全性[8]。

本研究比较分析了166例乳腺癌患者的CNB和OEB标本病理学诊断结果，其中CNB与OEB共同诊断为Luminal A型62例(37.3%)、Luminal B型41例(24.7%)、HER-2型16例(9.6%)、三阴型19例(11.4%)，2种方法一致率为83.1%，Kappa检验显示2者一致性良好(κ=0.754)，5年RFS为74.7%，与既往文献[9]报道的5年RFS相似，提示CNB术前组织病理诊断是一种安全可靠的乳腺病灶活检方法。

明确乳腺癌分型是乳腺癌个体化治疗的基础。近年来比较分析CNB与OEB的研究逐渐增多，其中CNB与OEB在ER的一致性在61.7%～99.0%，PR的一致性约为61.5%～97.1%，ER的一致性为64.0%～96.0%[10]，既往的meta分析显示CNB与OEB在ER和PR的一致性分别约为92.8%、85.2%[2]，这也与本实验中的结果类似。随着研究深入，越来越多的实验证据[11]表明CNB在分子标志物诊断的可行性。但值得注意的是，CNB与OEB检测在Ki67存在较大差异[12]。本实验观察到CNB与OEB在Ki67检验的一致性一般(κ=0.612)。尽管如此，CNB与OEB对乳腺癌分子亚型诊断的一致性并未受到Ki67检验的影响(κ=0.754)，2种方法仍具有良好的一致性，同时本研究随访观察了166例患者的5年RFS与OS，其中患者5年RFS为74.7%(123/166)，5年OS为79.5%(132/166)，显示生存期良好，这提示更应注重分子分型的准确，临床治疗应以精准治疗为依据。

此外，Youk等[13]指出空心针穿刺时应注意穿刺标本的数量。该作者在超声引导下CNB取材时，取材数量为1、2、3、4条的病理准确性分别为70%、92%、96%、100%，故目前认为CNB取材数量应≥4条。本实验中，乳腺病灶的取材数量为4～6条，满足病理诊断准确性的数量要求。针道种植性转移是CNB取材需关注的另一问题。有文献[14]报道CNB取材的针道种植率为2%～38%，各组差异明显，这可能与穿刺条数及肿瘤类型有关，因浸润性癌的种植率比其他类型的肿瘤低。一项随访时间超过30个月的META分析[15]结果显示，CNB组局部复发率为1.1%～3.7%，与OEB组无明显差异，OS也无明显差异。

总之，本研究结果可为术前乳腺癌分型提供理论参考，但本研究均为术前检验，随着新辅助治疗纳入乳腺癌治疗，其是否亦适用于治疗后患者的分子分型仍有待探索，且本实验样本来自单中心，未来需要更大规模多中心的试验来完善研究。