动态磁化率对比增强磁共振成像和血氧水平依赖 功能磁共振成像在脑卒中患者诊治中的应用

韩建秀，蔺鸿儒，牛向宏

静息态功能磁共振成像(resting_state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI)中血氧水平依赖(blood_oxygenlevel_dependent，BOLD)信号的低频振荡(low_frequency oscillations，LFOS)反映了神经[1]和心脏/呼吸系统[2,3]的血流动力学状况。而系统低频振荡表明大脑某个区域发生了时间延迟，同时可能提供脑灌注的相关信息[4]。基于局部延迟的低频振荡信号也能够反映出局部血流的异常，即BOLD延迟或血流动力学滞后。本文探讨BOLD延迟与几个动态磁化率对比磁共振成像相关常数之间的相关性。此外，也探索BOLD延迟在区分急性缺血性脑卒中患者中轻度与严重低灌注中的潜在应用价值。现将结果汇报如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料：将2010至2015年期间41例本院缺血性脑卒中患者作为研究对象，其中男27例，女14例，年龄61～79岁，平均(69.61±5.32)岁。纳入标准：(1)症状出现24小时内进行缺血性脑卒中确诊；(2)症状出现24小时内进行动态磁化率对比磁共振成像及rsfMRI扫描；(3)达峰时间患者出现幕上脑梗死及可见性低灌；(4)在rsfMRI扫描中2个相邻区域的最大位移超过3mm或整个扫描中平均逐帧位移超过0.5mm。本研究得到医院伦理委员会的批准。

1.2 BOLD与动态磁化率对比磁共振成像：患者出现症状到磁共振成像检测的中位时间为13小时(四分位数间距2.4～17.3小时)。20例患者在症状出现4.5小时内进行扫描，25例患者接受静脉注射血栓溶解。患者脑卒中评分量表平均得分为4(interquartile range，IQR=3～12)，放电时为2(IQR=1-5)。灌注加权图像的病变体积中位数为14.6毫升(IQR=5.9～28毫升)。23例患者进行磁共振血管造影确定为血管闭塞，10例患者有梗死。所有rsfMRI的平均帧位移范围从0.07到0.35mm(中值为0.2mm),动态磁化率对比磁共振图像为从0.09到0.48mm(中值为0.21mm)。

针对患者兴趣区域的BOLD延迟平均值、达峰时间(time to maximum，Tmax)延迟、平均通过时间(mean transit time，MTT)延迟、脑血容量(cerebral blood volume，CBV)、脑血流量(cerebral blood flow，CBF)及变差系数(coefficient of variation，CoV)进行分析。每个像素的灌注值都进行比较。严重梗死患者血管内Tmax延迟超过6秒的像素绘制低灌注图。

1.3 统计学处理：MATLAB 9和SPSS 23对数据进行统计分析。使用皮尔森相关系数对每个患者兴趣区域平均灌注值之间的关系进行评估。基于多重线性回归评估患者的动态磁化率对比磁共振成像参数、BOLD延迟与变差系数之间的相关性。另外，接受者操作特性曲线分析评估灌注图在预测患者严重低灌注组织(Tmax>6秒)的可靠性。汇总分析最佳灌注阈值。

2 结果

2.1 动态磁化率对比磁共振成像与BOLD延迟之间的关系：图1显示了不同动态磁化率对比磁共振成像与BOLD延迟参数之间的相关系数分布(为了方便比较，也显示了每例患者核磁共振成像参数之间的相关性)。达峰时间Tmax与静脉参考信号VS7(venous reference signal，VS)(0.59，IQR=0.48～0.70)，平均通过时间MTT与全脑参考信号WB3之间(0.49，IQR=0.19～0.80)之间的相关性最好。脑血流量CBF与静脉参考信号VS7的相关性最好(0.41，IQR=0.57～0.25)，而CoV与CBV之间的相关性较好(0.36，IQR=0.23～0.50)。

图1 患者不同兴趣区域灌注图的相关系数分布

2.2 磁共振成像参数与BOLD延迟及CoV之间的关系：基于多重线性回归分析对患者血氧水平依赖延迟(静脉参考信号VS7)及CoV与磁共振成像参数Tmax、MTT、CBF和CBV的关系进行分析。动态磁化率对比磁共振成像预测血氧水平依赖信号延迟的平均R2值为0.51(SD=0.17)，而预测血氧水平依赖信号变化系数的平均R2值为0.34(SD=0.14)。表1显示了所有患者的平均标准β系数及标准差SD(Standard deviation)。

表1 磁共振成像预测BOLD延迟VS7及CoV的多重线性回归模型结果

2.3 严重低灌注组织的预测：独立接受者操作特性(ROC)分析中，每例患者平均通过时间MTT的曲线下面积(AUC)中位值为0.83，可以预测严重低灌注(定义达峰时间>6秒)。表2显示单个患者曲线下面积的中值及四分位距(IQR)。具有最高的中位曲线下面积的是静脉参考信号VS3(0.73)。接着对所有患者的数据进行汇集分析，结果显示预测脑卒中患者严重低灌注的BOLD参数是静脉参考信号VS3(曲线下面积0.75)及全脑参考信号WB3(曲线下面积0.75)。平均通过时间MTT的曲线下面积是0.85。

表2 基于BOLD信号延迟预测严重低灌注(Tmax>6s)的ROC分析结果

3 讨论

有证据表明动态磁化率对比磁共振成像与BOLD延迟在评估健康大脑组织的血流水平时提供相似的信息[5]。BOLD延迟也许是动态磁化率对比磁共振成像的一种非侵入性的替代途径。因为需要静脉造影剂，动态磁化率对比磁共振成像在研究及临床应用中有部分局限性，数据的重复性也比较差。而且，大脑中钆沉积物是否有害同样引起了人们的普遍关注[6]。BOLD延迟可以检测到急性脑卒中的低灌注[7,8]，亚急性脑卒中[9]，和慢性脑血管疾病[8～10]。之前对急性脑卒中患者的小样本研究并没有对BOLD延迟与动态磁化率对比磁共振成像之间的关联进行定量评估。此外，还有其它几个问题尚未得到解决。首先，目前还不清楚BOLD波动与低灌注如何对应。第二，作为一个血流动力学的相对度量，BOLD延迟可否识别出更为严重的低灌注组织。血流动力学受损的严重程度对脑卒中诊断治疗非常关键，因为严重受损表明组织有梗死危险或已梗死。因此，灌注评估技术需要能区分轻度和严重受损的组织[11]。

本文结果显示BOLD与磁化率对比磁共振成像的几个相关参数密切相关，包括Tmax、MTT及CBF。尽管BOLD延迟的生理机制目前并不完全清楚，普遍认为组织中含氧血延迟抵达(相对于参考区域)是受到呼吸和心脏循环异常的影响。这与磁化率对比磁共振成像中可能与Tmax相对应，Tmax表示造影剂团注从静脉到组织所需的时间[12]。而本文研究结果也显示磁化率对比磁共振成像参数Tmax与BOLD延迟(静脉窦参考值)之间的相关性最高；BOLD信号变化系数与CBV之间具有相关性。基于动态磁化率对比磁共振成像预测BOLD信号延迟与缺血性脑卒中患者严重低灌注相关。事实上，已有研究表明Tmax和BOLD延迟之间存在密切关联[5,10]。此外，MTT主要反映了微血管灌注[13]。

Tmax是BOLD的主要预测因子，但是当Tmax的影响调整之后平均通过时间在一定程度上可以预测BOLD。然而，MTT与BOLD之间的联系更多显示出个体差异，这可能是因为MTT比Tmax在精确测定浓度时间曲线下面积及动脉输入功能时更具独立性[14]。

rsfMRI最吸引人的特点是一次扫描能提供多种类型的信息[14]。因此，被广泛用于研究大脑区域功能连接及血流评估。本研究显示它能够提供血容量变化的信息。BOLD信号的CoV反映了平均值上下的振荡波动，且与CBV中度相关(而不是BOLD延迟)。CBV反映血管大小和密度，健康者的近期血管密度与BOLD信号的系统性低频振荡相关[16]。急性脑梗死周围区域CBV的升高可能是一种保护性反应，暗示有良好的侧支代偿血流[17]。因此，对其评估可能提供急性脑卒中其它有用的信息。

磁化率对比磁共振成像的优点之一是Tmax与MTT的定量阈值可以帮助识别不干预情况风险组织发展成严重低灌注梗死。本研究发现BOLD延迟的严重程度可以预测严重的低灌注(定义为达峰>6秒)，且具有中等准确度。对急性脑卒中患者的未来纵向研究或许能进一步确定BOLD延迟在预测组织梗死的价值。

BOLD延迟与磁化率对比磁共振成像参数之间的关系显示出广泛的个体差异性，这可能由于个体心肺生理机能差异导致的结果。心率和血压的波动对于BOLD低频振荡有贡献，甚至对同一个患者显示出明显的昼夜变化[18]。

当前条件下，BOLD延迟技术仍有一定的应用限制。使用静脉窦信号作为参考在本次和之前研究中都显示出了一定的应用前景[19]。但是，它需要手动描述或使用特定模板[5]，使其在日常临床中的使用不方便。然而，全脑信号也很容易获得，典型脑卒中患者中梗死的异质性意味着不同患者BOLD延迟计算的不同。此外，由于rsfMRI的信噪比要比磁化率对比磁共振成像低，导致对运动特别敏感。最后，rsfMRI的时间分辨率在这项研究中低于磁化率对比磁共振成像(2.3比1.3秒)，以及2个序列的空间分辨率明显不同，导致它们的直接比较很难。

综上所述，尽管BOLD延迟对患者可能发展成梗死的组织进行预测的准确性需要进行纵向研究来验证，但本研究结果还是能够显示出BOLD信号延迟可以识别缺血性脑卒中患者的严重低灌注，可作为动态磁化率对比磁共振成像评估急性脑卒中患者的一种潜在替代途径。