强化降脂方案对非ST段抬高型急性冠状动脉 综合征患者纤溶系统影响的分析

龙芙蓉，易星航

2015年公布的《中国心血管病报告》中指出，心血管病(CVD)依然是导致我国城乡居民死亡的首要原因。我国目前CVD现患人数约为2.9亿，且患病人数仍处于快速增长阶段，心血管病防治工作刻不容缓[1]。非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE_ACS)是急性冠状动脉综合征的一种，发病原因与血管内皮炎症反应及不稳定斑块破裂有关[2]。部分未接受冠状动脉内介入治疗(PCI)或主动脉-冠状动脉旁路移植(CABG)手术的患者仍采用口服用药保守治疗[3]。他汀类药物调节脂质代谢同时，延缓了动脉粥样硬化的进程，有效降低血管内皮的炎症损伤，是NSTE_ACS患者药物治疗方案中重要部分[4]。2014年ACC血脂控制指南中指出，对于已发作心血管疾病患者通过采用强化降脂方案能够实现更大的临床获益[5,6]。本文选取我院心内科收治的采用保守治疗干预的NSTE_ACS患者122例，观察强化降脂方案对患者纤溶系统及近期心血管不良之间的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取我院2015年1月至2016年6月收治的NSTE_ACS患者122例，疾病诊断标准参考2013年ACC发布《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者管理指南》[7]中疾病诊断标准。纳入标准：符合NSTE_ACS诊断标准未接受PCI术或CABG术的保守治疗患者；经患者本人及其家属考虑后拒绝血运重建治疗PCI或CABG治疗患者；自愿参与本试验并签署知情同意书患者。排除标准：全身系统性疾病或免疫系统疾病患者；近期服用肾上腺皮质激素或其他免疫调节剂药物患者；既往接受PCI术或CABG术治疗患者；恶性肿瘤患者；严重肝肾功能不全患者。采用随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组各61例。观察组，男36例，女25例；年龄48～81岁，平均(62.02±6.49)岁；病程2～7年，平均(3.38±0.84)年。对照组，男34例，女27例；年龄45～81岁，平均(64.23±8.50)岁；病程1～5年，平均(3.99±0.84)年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 方法：两组患者入院后均予规范化治疗方案，包括抗凝、抗血小板聚集、抗缺血等药物治疗，药物选择阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷片、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、钙离子拮抗剂(CCB)、硝酸酯类等常规基础药物。抗凝治疗药物选择皮下注射低分子肝素钙(广东天普生化医药股份有限公司)：0.4ml/次(体重>60kg患者0.6ml/次),12h/次,连用7天。具体方案及剂量根据患者的病情调整。

对照组采用普通降脂方案：口服瑞舒伐他汀钙片：10mg/次，1次/天，于每日晚餐后服用。观察组采用强化降脂方案：口服瑞舒伐他汀钙片：20mg/次，1次/天，于每日晚餐后服用。两组患者均治疗30天。

观察指标：(1)血脂指标：对比两组患者用药前及治疗30天后血脂相关指标情况，包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL_C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL_C)水平。(2)纤溶系统指标：采用酶联免疫法检测两组患者用药前及治疗30天后血浆纤溶酶原激活物(t_PA)、人纤溶酶原激活剂抑制物(PAI_1)表达水平。(3)近期心血管不良事件：患者出院6个月后，随访两组患者近期心血管不良事件，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭、再发性心绞痛等。(4)安全性指标：记录两组患者服药前后，肝酶变化情况，记录指标包括谷草转氨酶(AST)、血清肌酐(Scr)、谷丙转氨酶(ALT)、CK(肌酸激酶)水平。药物性肝损害标准为AST或Cr与正常值比较升高3倍以上。

2 结果

2.1 血脂指标比较：两组患者经过药物治疗后，TC及LDL_C水平均降低差异有统计学意义(P<0.05)，TG及HDL_C水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组患者TG及LDL_C低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者血脂相关指标比较情况

注：与同组治疗前比较*P<0.05；与对照组治疗后比较#P<0.05

2.2 纤溶系统指标比较：治疗后，两组患者t_PA水平上升，PAI_1水平下调差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组患者改善水平优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者纤溶系统指标比较

注：与同组治疗前比较*P<0.05；与对照组治疗后比较#P<0.05

2.3 近期心血管不良事件比较：见表3。

表3 两组患者不良反应比较[例(%)]

2.4 安全性比较：用药期间，两组患者AST、ALT及CK均存在不同水平的升高，但未到达药物性肝损伤程度。两组患者AST、ALT、SCr及CK水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者肝酶水平比较

注：与同组治疗前比较*P<0.05

3 讨论

冠心病是严重威胁中老年人身体健康的常见心血管疾病。NSTE_ACS多由炎症反应和不稳定斑块破裂导致冠状动脉管腔不完全闭塞。关于NSTE_ACS治疗应选取保守用药或介入治疗临床一直有较大的争议。部分患者发作初期临床体征不明显，错过PCI治疗时机，或闭塞程度较轻，临床常予保守治疗方式。中华医学会心血管病学分会2012年发布的NSTE_ACS指南中指出[8]，对于NSTE_ACS患者，血管狭窄不严重患者不主张侵入式治疗方式，药物治疗为主要推荐治疗方案。NSTE_ACS患者动脉粥样硬化是发病的主要病理基础，导致动脉粥样硬化的病理因素众多，目前公认的学说主要为“内皮损伤反应学说”及“炎症反应学说”，即不同因素导致动脉内皮功能受损，导致炎症纤维增生沉积斑块形成，因此内皮功能受损是疾病发生发展的重要影响因素[9]。

目前已有充分证据显示，对于冠心病患者及高危人群降低LDL_C患者可明显获益[10]。随着关于LDL_C对加速动脉斑块进程的研究证据不断增加，有学者提出了对于LDL_C的控制标准原则应遵循“the lower,the better”。但部分证据指出对于心血管风险较低患者，LDL_C的低水平控制并未使患者收益增加[11]。2001年ATPIII发表的指南共识中指出血脂控制指标应该有分级管理的概念。根据不同人群的危险因素进行管理，心血管病高危群体的LDL_C控制目标应低于2.6mmol/L，而极高危或已患病人群LDL_C可降至1.8mmol/L以下。REVERSAL[12]和ASTEROID[13]研究显示，冠心病患者在使用高强度他汀方案干预治疗18～24个月后，血管内超声(IVUS)检测显示斑块进展延缓，甚至出现逆转。基于目前对冠心病患者开展的几项大型研究美国ACC2014年发布的血脂控制指南指出，心血管疾病患者推荐使用中或高强度的降脂治疗。目前临床对他汀使用剂量的疑虑主要针对增加剂量后的不良反应问题。但临床工作中必须考虑患者的综合获益情况，在不良反应及有效性中选取平衡，为不同危险分层的患者制定合理的降脂指标。

本研究发现，两组患者服用药物治疗30天后，TC、LDL_C表达水平均降低，同时观察组患者TC、LDL_C表达水平低于对照组。上述结果表明虽然两种降脂方案对患者的TC、LDL_C均有调节作用，但强化降脂组对于LDL_C控制水平更佳。随后本文对比了治疗前后两组患者t_PA及PAI_1表达水平发现，观察组患者治疗后t_PA表达升高，PAI_1表达降低的幅度更为明显。t_PA及PAI_1是由内皮细胞合成和分泌的纤溶系统的两个关键调节因子。t_PA通过与血栓中的纤维蛋白特异性结合溶解血栓，抑制血小板聚集。而PAI_1是t_PA的快速抑制物，二者之间的制约平衡维护了纤溶系统的平衡。t_PA/PAI_d的比值能够判断出纤维蛋白在血管内膜沉积情况，帮助临床医生预测纤维蛋白在血管内膜沉积的发生[14]。药理学研究认为，他汀中有效成分能够抑制血管内皮甲基戊酸合成，阻断了细胞内信号的转导，从而发挥调节内皮纤溶系统活性作用。在用药随访期间，两组患者均未发生严重的药物所致肝损伤及横纹肌溶解等严重不良反应的出现。本文对比两组患者服药期间的主要肝酶变化情况，AST、ALT及CK均存在不同水平的升高，但未到达药物性肝损伤程度。上述结果表明强化降脂方案短期内的安全性有一定保证。本文对比了两组患者治疗期间近期心血管不良事件结果发现，观察组患者的总不良反应发生率为9.84%，对照组患者为19.67%。这可能与随访时间的设定有一定关系，更多预后及患者获益情况需长时间的随访观察证明。

综上所述，对于NSTE_ACS患者强化降脂方案对患者LDL_C的控制水平更佳，能够维持患者纤溶系统的平衡，且安全性有一定保障，对于患者远期获益情况有待通过扩大样本量、增加随访观察时间进一步验证。