自身免疫性肝炎患者肝脂肪变的发生率及危险因素

金沛桦　施军平

[摘要] 目的 了解我國自身免疫性肝炎（AIH）患者中肝脂肪变的发生率及危险因素。 方法 对80例诊断为自身免疫性肝炎的患者进行回顾性分析，根据有无合并肝细胞脂肪变分为单纯AIH组和AIH合并肝脂肪变组，比较两组患者体质指数（BMI）、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、肝功能、肝纤维化等指标的差异，筛选AIH合并肝脂肪变的独立危险因素。 结果 本研究共收录80例患者，其中合并肝脂肪变者23例，发生率为28.75%，与一般人群相仿。其中女22例，占95.7%，年龄50～70岁17例，占总人数的73.9%。合并肝脂肪变的患者肝脏炎症指标显著高于AIH患者（P<0.05），两组肝纤维化指标比较无统计学差异（P>0.05）。合并肝脂肪变的AIH患者其BMI、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇明显高于单纯AIH患者（P<0.05），进一步回归分析显示空腹血糖为AIH患者发生肝脂肪变的独立危险因素。 结论 肝脂肪变在AIH患者中的发生率与一般人群相仿，其发生主要与患者本身代谢性因素相关，与疾病本身并无明显关系。肝细胞脂肪变并不影响AIH患者的肝纤维化进展。

[关键词] 自身免疫性肝炎；肝脂肪变；发生率；危险因素

[中图分类号] R575.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）12-0008-04

The incidence and risk factors of hepatic steatosis in patients with autoimmune hepatitis

JIN Peihua1 SHI Junping2

1.Zhejiang University of Chinese Medicine， Hangzhou 310000， China； 2.The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China

[Abstract] Objective To investigate the incidence and risk factors of hepatic steatosis in patients with autoimmune hepatitis（AIH） in China. Methods 80 patients diagnosed with autoimmune hepatitis were retrospectively analyzed. According to the presence or absence of hepatocyte steatosis， the patients were divided into simple AIH group and fatty liver group. The differences in body mass index（BMI）， fasting blood glucose， cholesterol， triglycerides， liver function， liver fibrosis were compared between the two groups were compared. The independent risk factors for AIH and hepatic steatosis were screened. Results A total of 80 patients were enrolled in this study， and there were 23 with hepatic steatosis and the incidence was 28.75%， similar to the general population. Among them， 22 were women， accounting for 95.7%， and 17 were between the age of 50 and 70， accounting for 73.9% of the total. The hepatic inflammation index in patients with hepatic steatosis was significantly higher than that in AIH patients（P<0.05）. There was no significant difference in liver fibrosis indexes between the two groups（P>0.05）. The BMI， fasting blood glucose， triglyceride and total cholesterol in patients with hepatic steatosis were significantly higher than those in simple AIH patients（P<0.05）. Further regression analysis showed that fasting glucose was an independent risk factor for hepatic steatosis in AIH patients. Conclusion The incidence of hepatic steatosis in patients with AIH is similar to that of the general population. The occurrence of hepatic steatosis is mainly related to the patient's own metabolic factors， and has no obvious relationship with the disease itself. Hepatocyte steatosis does not affect the progression of liver fibrosis in patients with AIH.

[Key words] Autoimmune hepatitis； Fatty liver； Incidence； Risk factors

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种由异常免疫反应介导的针对自身肝细胞的慢性炎症反应，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白血症等为特点，多见于中年女性，临床表现隐匿，起病缓慢，可逐步向肝硬化、肝衰竭进展，部分患者在发现时已经发展为肝硬化，亦有一部分患者可表现为急性肝炎甚至急性重型肝炎。随着自身抗体和肝活组织病理学检查的广泛开展，我国AIH患者检出率逐年增加。目前AIH已成为非病毒性肝病的重要组成部分，越来越受到我国消化和肝病学界专家和临床医师们的关注。

与此同时，近年来随着经济的发展和生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率在逐年上升。在美国，NAFLD已经成为了最常见的肝脏疾病，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题。考虑到NAFLD在一般人群中的增加，在自身免疫性肝炎的患者中也可预期类似的增加。肝细胞脂肪变作为非酒精性脂肪性肝病最常见的病理表现 ，亦被发现存在于其他一些肝脏疾病。一项多因素分析表明脂肪变性与慢性丙型肝炎（CHC）中的纤维化独立相关[1]。此外亦有研究表明，脂肪变性可降低CHC患者对干扰素治疗的应答[2]。因此，本研究对80例诊断为AIH的患者进行回顾性研究，以了解当前我国AIH患者中肝脂肪变的发生率及危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2011年9月～2017年4月间就诊于杭州师范大学附属医院及杭州市西溪医院诊断为AIH的80例患者。纳入标准：（1）临床诊断符合IAIHG自身免疫性肝炎简化诊断标准[3]；（2）诊断前无使用激素等其他原因引起的肝脂肪变的因素；（3）无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140 g/周（女性<70 g/周）；（4）经B超或CT证实存在脂肪肝。排除标准：（1）合并有肝癌；（2）合并有各型病毒性肝炎、药物性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、肝豆状核变性等其他肝脏疾病；（3）伴有其他严重全身性疾病或感染性疾病，如恶性肿瘤、严重心肺疾病、肾脏疾病等。

1.2 方法

收集患者性别、年龄、病程、既往病史、饮酒史、身高、体重，并计算体质指数（BMI）=体质量（kg）/身高2（m2），记录患者症状、治疗药物。采用全自动生化分析仪检测血清白蛋白（ALB）、血清球蛋白（GLB）、血清免疫球蛋白（IgG）、空腹血糖（FBG）、谷氨酰转肽酶（GGT）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿酸等相关指标。

1.3 诊断标准

根据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》将BMI<18.5 kg/m2定义为偏瘦；BMI=18.5～23.9 kg/m2定义为正常；BMI≥24 kg/m2为超重。根据《2016中国成人血脂异常防治指南》将血清总胆固醇≥6.2 mmol/L和（或）甘油三酯≥2.3 mmol/L定义为高脂血症[4]。高尿酸（男性）≥420 μmol/L，高尿酸（女性）≥360 μmol/L[5]。血糖异常诊断标准符合 2007 年美国糖尿病学会（ADA）提出的诊断标准[6]。

1.4 统计学处理

采用SPSS24.0软件进行统计学处理，计量资料用（x±s）表示，两组间比较根据需要采用t检验或秩和检验。相关独立危险因素的筛选采用二元回归分析法。

2 结果

2.1 一般资料

本项研究共纳入病例80例，其中女75例（93.75%），男5例（6.25%），年龄30～80岁，平均（53.1±9.2）岁。根据有无合并肝脂肪变分为单纯AIH组及AIH合并肝脂肪变组，其中AIH组57例（71.25%），AIH合并肝脂肪变组23例（28.75%），脂肪肝发生率28.75%，与一般人群相仿。其中AIH合并肝脂肪变组女22例（95.7%），男1例（4.3%），年龄30～50岁5例（21.7%），51～70岁17例（73.9%），>70岁1例（4.3%）。

2.2 两组肝功能及肝纤维化指标比较

将纳入研究的80例患者分为单纯AIH组及AIH合并肝脂肪变组，两组间的肝功能指标比较发现，AIH合并肝脂肪变组的炎症指标显著高于单纯AIH组（P<0.05），肝纤維化指标比较无统计学差异（P>0.05），见表1。

2.3 两组代谢指标比较及危险因素分析

对比两组的BMI、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、尿酸指标，发现AIH合并肝脂肪变组的BMI、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇明显高于单纯AIH组，结果存在统计学差异（P<0.05）。进一步回归分析显示空腹血糖为AIH患者发生肝脂肪变的独立危险因素。见表2、3。

3 讨论

肝细胞脂肪变是多种肝病的常见病理表现，它的存在不仅可以加速原发肝脏疾病临床病程的进展，甚至可以影响原发病的药物治疗反应。在本项研究中，比较单纯AIH组与AIH合并肝脂肪变组在肝脏炎症指标及肝纤维化指标发现肝脂肪变会加重AIH的肝内炎症，但对肝纤维化无明显影响。这可能是因为：（1）脂肪肝属于慢性肝脏疾病，尤其相较于其他病毒性肝炎病程进展缓慢，预后相对良好，因此在起病初期，可以不发生肝纤维化及肝硬化。在NAFLD及丙型病毒性肝炎（HCV）患者平均长达7年的随访中发现NAFLD组在12个月、36个月和120个月时，肝脏相关并发症存活率分别为98.0%、93.4%和81.5%，而HCV组为12.4%、93.5%和76.5%，与HCV感染相关的肝脏相关并发症的趋势明显高于NAFLD组，且肝细胞癌（HCC）在HCV中发生率比NAFLD高[分别为6.8%和2.4%，P=0.03][7]；（2）NAFLD包括单纯性脂肪变性（SS）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化及肝硬化在内的一系列疾病。在肝细胞仅表现为单纯性脂肪变性的情况下，可以不影响原发疾病的进展。在相关研究中显示AIH合并NASH的患者肝脏相关不良事件发生率相较于AIH患者显著增加（分别为25%和4%），而将AIH患者与AIH合并SS患者比较时，结果无明显差异[8]。

自身抗体是与宿主抗原反应的免疫球蛋白，可以出现于多种肝脏或非肝脏疾病中，抗核抗体（ANA）和高丙种球蛋白血症（IgG）作为诊断AIH不可或缺的标准之一[9-11]。根据报道，在健康人群中有6%～15%出现血清ANA阳性[12，13]。由于肝细胞的任何成分都能导致自身抗体的产生，因此在慢性肝病患者中约有7%～52%的患者血清自身抗体阳性，但这并不代表自身免疫性肝炎的存在。有報告显示，20%～30%的NAFLD患者有自身抗体，但仅有约10%被诊断为患有AIH和NAFLD。在一项纳入212例NAFLD患者的研究中发现，在加入肝脏组织学结果前，几乎所有的女性患者（97.2%）和20.4%的男性患者有可能或确诊为AIH，在肝活检后，只有1例（0.5%）被确诊为AIH，表明在缺乏组织学结果的情况下AIH评分对NAFLD患者的AIH诊断无效[14]。在本项研究中，单纯AIH组与AIH合并肝脂肪变组之间免疫球蛋白（IgG）的水平没有统计学差异（P=0.099），表明肝脂肪变可能会增加自身抗体的阳性率，但并不显著增加血清免疫球蛋白水平。因此建议在NAFLD患者中不常规检测自身抗体及IgG，以避免增加患者不必要的经济负担，但若在经过正规NAFLD治疗后，病情无明显好转的情况下，建议检测自身抗体及IgG，以避免漏诊。

很多慢性肝病均可出现肝细胞脂肪变，其原因和临床意义目前还不十分清楚。根据流行病学调查，普通成人脂肪肝患病率高达20%～35%，其中1/3～1/2患者为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），约1/3 NASH患者并发进展性肝纤维化和肝硬化。在本项研究中，肝脂肪变在自身免疫性肝炎的发生率为28.75%，与一般人群相仿，以中老年女性多见，且AIH合并肝脂肪变患者的BMI显著高于AIH组（P<0.05），同时存在更为严重的血脂代谢紊乱，血清总胆固醇及甘油三酯均高于AIH组（P<0.05）。二元回归分析显示：空腹血糖升高是AIH患者发生肝脂肪变的危险因素，提示高血糖可能是影响AIH患者肝脂肪变的危险因素，而与自身免疫性因素无明显关系，表明对于AIH患者来说，肝细胞脂肪变的发生，宿主的代谢因素可能较原发疾病本身更为重要。一项荟萃分析中显示NAFLD较普通人群有更高的心血管疾病患病率[15]。同时也有研究发现脂肪肝患者最常见的死因并非肝脏疾病本身及其并发症，而是肝外肿瘤及心血管疾病[16]。因此在AIH合并肝脂肪变患者的长期随访中，不仅需要关注肝脏疾病本身，更需代谢因素的监测，保持良好的饮食习惯和理想的体重，对于防治NAFLD相关心脑血管事件有积极意义。对于肝纤维化的检测，除了国际上常用的几个非创伤性诊断模型外，如Fibrotest、APRI等外[17-19]，还可以定期对患者行瞬时弹性超声检测，在我国已有小范围的研究显示瞬时弹性超声对于区分轻、中度与重度肝纤维化有较好的可靠性[20]。

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（收稿日期：2018-01-06）