非酒精中毒性Wernicke脑病的临床分析

顾小晖 申东方 刘 超 何艳新 庞志刚

郑州大学第二附属医院普外科，河南 郑州 450014

Wernicke脑病(Wernicke’s encephalopathy，WE)又称出血性脑灰质炎综合征，1881年由德国医生CARL WERNICKE首次报道[1]，WE脑病是由维生素B1缺乏引起的脑代谢疾病，可导致严重的神经功能缺损和障碍，威胁患者生命[2]。68%的酗酒者和94%的非酒精中毒患者被忽视[3]，病死率达20%[4]。但临床上许多WE脑病患者并无酒精中毒史。国外研究结果提示，该病总的生前诊断率仅为 20%，多于尸检时发现。其中非酒精性WE的误诊率更高，生前诊断仅为16%[5]。该病病因复杂，包括乙醇性因素和非乙醇性因素，其中非乙醇性因素可发生在很多疾病背景下，包括神经性厌食、妊娠后剧烈呕吐、治疗性禁食、胰腺炎和胃十二指肠手术后静脉营养而未及时补充维生素或补充不足等[6-11]。WE脑病是由于VitB1(硫铵素)缺乏所致的神经系统代谢性疾病。仅16%的患者表现为典型的三联症，即眼肌瘫痪、共济失调、精神及意识障碍[12]。有文献报道[13-14]，82%的WE患者有精神症状表现，这是最常见的症状。 笔者通过回顾性分析郑州大学第二附属医院2015-01—2018-01收治的8例腹部手术后并发WE患者的临床资料，探讨腹部手术后出现WE的病因、诊治及临床特点。

1 资料和方法

1．1临床资料选取2015-01—2018-01郑州大学第二附属医院普外科8例腹部手术后出现WE患者为研究对象，男7例，女1例，平均年龄54.25(29～72)岁，发病时间为术后8～21(15.75±4.13) d，其中4例为重症胰腺炎患者，行胰腺坏死组织清创引流术；4例为胃肠道手术患者，均为肿瘤患者，2例为胃癌毕二式吻合术后出现胃瘫患者，2例为左半结肠癌根治术后出现肠瘘患者。所有患者禁食期间均接受肠外营养，未常规使用维生素B1，均经神经内科医师会诊，并行磁共振检查确诊为WE。

1．2临床表现及影像学表现本组患者均表现不同程度的精神症状，如言语不清、谵妄、表情淡漠、虚构现象、定向力和记忆障碍等，均无特征性三联征表现。MRI检查提示双侧丘脑内侧、第三脑室旁及导水管周围、乳头体、四叠体对称异常信号，DWI病灶呈明显高信号，弥散系数明显降低(图1、2)。

1．3诊断及治疗WE典型三联征无明显特异性，因此，使用Caine标准，需要至少满足以下四个症状中的两个：(1)饮食缺乏；(2)动眼神经异常；(3)小脑功能障碍；(4)精神状态改变或轻度记忆障碍[15]。本组患者因术后并发症均有长期禁食病史，根据临床表现、影像学检查，经神经内科医师会诊后，确诊为WE。诊断明确后，给予维生素B1肌内注射(100 mg qd)，并减少葡萄糖应用，同时积极治疗原发病。

1．4结果本组4例患者在接受维生素B1治疗后第2天症状明显缓解，5 d后症状完全缓解；3例患者在接受维生素B1治疗后第4天症状缓解，持续应用2周后完全缓解；1例患者在接受维生素B1治疗后第2天死亡，死亡患者为重症胰腺炎术后患者，考虑为中毒性休克所致。

2 讨论

WE脑病由维生素B1缺乏所致，由于神经组织所需能量主要由糖代谢供应，维生素B1参与构成辅酶，与糖代谢关系密切[16]，而人体自身难以合成维生素B1，主要靠外源摄取，故胃肠道疾病或者禁食等原因均可导致维生素B1摄入减少或吸收障碍[17-22]。维生素B1又称硫胺素，硫胺素是一种水溶性维生素，在整个小肠中被吸收，尤其在空肠上段[23]。硫胺素可作为酶的辅助因子，如转酮酶，α-酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶[24]，在葡萄糖代谢中的氧化糖酵解和戊糖磷酸化过程中有重要作用，机体活动的能量供应主要来自于葡萄糖代谢。维生素B1在体内转化成具有活性的焦磷酸硫胺素，而焦磷酸硫胺素是葡萄糖代谢中丙酮酸、α-酮戊二酸氧化脱羧反应中不可缺少的辅酶。另外，焦磷酸硫胺素又是糖代谢旁路中转酮基酶的辅酶。由于维生素B1缺乏导致葡萄糖代谢障碍，从而使机体的能量供应发生障碍。心脏和神经系统(包括周围神经、中枢神经)是机体中活动最多、代谢最旺盛的组织，也是能量消耗最多的组织。因此，当葡萄糖代谢障碍时心脏和神经系统最先受损。由于维生素B1缺乏使丙酮酸脱羧反应受阻，血液中丙酮酸浓度升高，使周围小动脉扩张，舒张压下降，脉压增大，静脉回流增多，心脏负担加重，心肌代谢失常，引发高输出量的急性心力衰竭[25]。

维生素B1缺乏引起脑损害的机制目前尚无一致定论，有以下几种可能的解释：(1)维生素B1是糖三羧酸循环过程中重要的辅酶，它的缺乏可引起脑部能量代谢障碍，无法维持细胞稳态，因而引起细胞水肿；(2)三羧酸循环障碍可致局部乳酸堆积，乳酸增加了水通道蛋白-4基因在星形胶质细胞中的表达，引起细胞水肿；(3)谷氨酸盐的聚集使神经元除极化，并导致IEGs诱导的神经生长因子A的表达增加，导致细胞死亡；(4)神经元细胞膜内、外的渗透梯度紊乱导致局部血脑屏障破坏；(5)维生素B1为抗神经炎维生素，缺乏可增加细胞炎性反应机会：WE的受损区域能发现促炎性细胞因子，在早期以小胶质细胞的炎性反应为主。然而，如果在细胞死亡之前足量补充硫胺素，早期的改变是可恢复的，即为“可逆的生化损伤”[26-29]。维生素B1缺乏不仅限于WE，在多个器官都有体现，如心脏，肌肉，肝脏和胃肠道[30-35]。

有人认为[36]，人体维生素B1的储存量为20 mg。如果给予无维生素B1等热量饮食，18 d后体内维生素B1即可耗竭，但6周内可以不出现Wernicke脑病的症状。但此时如果大剂量补充葡萄糖或肾上腺皮质激素，可以使丙酮酸脱羧酶系统的活性进一步降低，血中丙酮酸浓度激增，可以使患者迅速陷入昏迷，甚至呼吸、心跳骤停。有统计表明[37]，WE病因有：(1)肠梗阻；(2)肠外瘘；(3)肠系膜上动脉综合征；(4)胃穿孔；(5)胃癌；(6)胃黏膜脱垂；(7)十二指肠外伤；(8)上消化道出血；(9)胰腺炎；(10)胆囊结石伴胆囊炎；(11)胆道疾病；(12)胃转流术后；(13)幽门梗阻；(14)结肠癌等。其中以胃十二指肠疾病术后多见，腹部手术围术期禁食时间较长，肠外营养以葡萄糖为主，而大量含葡萄糖的液体可降低丙酮酸脱氢酶活性，使血中丙酮酸含量增加，诱发神经症状，若使用激素，则可阻碍丙酮酸氧化而灭活维生素B1。目前认为，对营养不良或硫胺素缺乏的患者，给予维生素B1预防性治疗，对减少临床后遗症改善预后有极其重要的作用[38]。因长期肠外营养导致WE有较多报道，XIE等[39]报道，肝移植术后患者因长期肠外营养缺乏维生素B1而导致WE。陈宏等[40]报道，胃肠道肿瘤术后长期以葡萄糖为主场外营养并发WE，使用维生素B1治疗后，症状均好转。楼大钧等[41]报道，1例因妊娠期间呕吐严重，导致维生素B1缺乏致WE。ONISHI等[42]人认为，即使无精神症状，超过2周的食欲不振患者被认为是诊断WE的关键。如WE明确诊断，需迅速采取维生素B1治疗，维生素B1可阻止神经精神症状的进展，逆转脑组织细胞损害[43]。维生素B1的治疗剂量、疗程等尚无统一意见[44]。有研究表明，怀疑可能WE患者均应肠外使用维生素B1，口服补充吸收效果欠佳[45]。 本组所有患者均因术后并发症导致长期肠外营养而并发WE，使用100 mg维生素B1肌内注射，效果较好。

图1 患者MRI表现Figure 1 Patient MRI performance

图2 患者MRI表现Figure 2 Patient MRI performance

欧洲神经病学联盟的报告显示：WE不是一个罕见疾病，但诊断较为困难。尸检证实的WE发生率在0.4%～2.8%，在酗酒者中有68%的WE被漏诊，在非酗酒者中有94%的WE被漏诊[46]。WE特别是非酒精中毒性WE临床表现多样化，WE首选影像学检查方法是磁共振，其敏感性约53%，特异性约93%，即使磁共振阴性也不能排除WE的诊断，特别是DWI及ADC值，可为临床早期诊治及判断预后提供有效帮助。笔者认为漏诊原因可能与对该疾病认识不清、临床表现不典型、原发病干扰有关，本组4例重症胰腺炎患者出现精神症状被首先考虑为胰性脑病，后经MRI证实为WE，因此，笔者认为腹部手术并发WE为常见的非酒精中毒性WE，围术期应常规使用维生素B1，预防WE发生；对长期禁食且以肠外葡萄糖摄入为主患者，如出现神经精神症状、眼球运动障碍或共济失调症状，应警惕WE，并及时给予维生素B1治疗，避免漏诊、误诊。