氧化应激及尿酸水平在难治性癫痫中的潜在作用

尹小花， 王 雪， 孟红梅

癫痫是神经系统第二大常见疾病,全世界约有6500万癫痫患者[1]，其中30%的患者会发展为难治性癫痫，严重危害患者的身心健康。关于癫痫的发病机制尚不明确，越来越多的研究显示氧化应激参与癫痫的发生发展[2]。尿酸被认为是一种天然的抗氧化剂、铁螯合剂、自由基清除剂，能通过多种途径抑制一系列继发性损伤和神经细胞凋亡，具有抗氧化应激和保护神经元的作用[3～5]。有研究发现，在癫痫动物模型中，尿酸的增加可以有效降低癫痫的发作，而尿酸的降低可增加发作的次数，推测尿酸可能抑制癫痫的发生发展[6]。目前氧化应激及尿酸水平与难治性癫痫的关系尚不明确，本研究通过对难治性癫痫和非难治性癫痫患者的氧化应激及尿酸水平的测定，以探讨氧化应激与尿酸水平在难治性癫痫中的潜在作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象：以2015年5月-2018年5月天津市第四中心医院神经内科门诊及住院105例癫痫患者为研究对象，记录患者的一般资料(性别、年龄、受教育情况)和癫痫相关病史(发病年龄，病史、药物使用情况、发作频率)。入组标准：(1)所有患者均符合2015年临床诊疗指南-癫痫病分册的癫痫诊断标准；难治性癫痫诊断符合两种或两种以上不同的抗癫痫药物治疗，患者无满意效果，癫痫的发作仍不能缓解[5]；(2)入组年龄16～60岁，符合正常饮食标准;(3)心、肺、肝、肾功能正常。排除标准：(1)无高血压、心血管疾病、脑卒中、代谢相关疾病等；(2)无白血病、多发性骨髓瘤、肿瘤等相关疾病；(3)无服用影响尿酸代谢药物史。

1.2 测定方法 所有患者空腹抽血0.5～1 ml送检，采用分光光度法对血清MDA、血浆TAC、GSH-Px进行测定；采用尿酸酶-过氧化物酶偶联法检测尿酸(正常值210～430 μmol/L)。比较难治性癫痫组与非难治性癫痫组的差异性。

2 结 果

2.1 难治性癫痫与非难治性癫痫患者的一般情况比较 本研究共收集患者105例，其中非难治性癫痫患者56例，难治性癫痫患者49例。在非难治性癫痫患者中，男性所占比例39%，平均年龄(34.45±14.43)岁，教育年限(8.83±3.92) y；在难治性癫痫患者中，男性所占比例41%，平均年龄(34.11±13.87)岁，教育年限(8.23±3.64) y。两组患者一般资料相匹配(见表1)。

2.2 难治性癫痫与非难治性癫痫患者的血液相关指标比较 与非难治性癫痫组相比，难治性癫痫组患者的血清MDA水平增高(1.96±0.95 vs 1.39±0.61，P<0.05)，TAC水平降低(0.89±0.23 vs 1.64±0.14，P<0.05)，GSH-Px水平降低(0.46±0.00 vs 0.83±0.01，P<0.05)，Uric acid水平降低(386.17±11.23 vs 463.39±10.31，P<0.05)(见表2)。

表1 难治性癫痫与非难治性癫痫患者的一般情况比较

与非难治性癫痫患者比较P>0.05，无统计学意义

表2 难治性癫痫与非难治性癫痫患者的血液指标比较

与非难治性癫痫患者比较*P<0.05

3 讨 论

难治性癫痫又称顽固性癫痫，目前国内外尚无统一的定义。普遍认为，癫痫患者在使用一线抗癫痫药物正规治疗且药物已达到最大耐受剂量，观察1～2 y仍不见明显的疗效。也有人定义为，癫痫患者在使用至少两种抗癫痫药物后，每月至少发作一次[7]。难治性癫痫的病因尚不完全清楚，可能的原因有：(1)与多耐药基因(MDR)和其编码的糖蛋白(Pgp)密切相关；(2)与离子通道和受体的改变相关，如钠通道、电压依赖性钙通道以及γ-氨基丁酸-A(GABA-A)受体的变化；(3)癫痫早期的高频率发作是影响癫痫发作缓解的主要危险因素[8]。

众多研究表明氧化应激在癫痫的发病中起着重要作用。无论是癫痫动物模型还是癫痫患者的脑内均存在活跃的氧化应激反应，癫痫发作时氧自由基(FR)含量增加，远远超过机体对FR的清除能力。FR可以使脂质、蛋白质及DNA等大分子物质发生氧化损伤，破坏细胞膜及其他细胞结构；同时还能通过抑制线粒体功能引起细胞凋亡，导致海马神经元丢失，最终海马硬化[9]。而海马硬化是难治性癫痫的重要病理学特征，故推测氧化应激参与难治性癫痫的发病机制中。Shiihara等报道了1例难治性癫痫持续状态患者，影像学提示双侧颞叶病变，脑脊液发现8-OHdG(DNA氧化损伤标志物)明显增高，提示氧化应激与难治性癫痫的重要关系[10]。Lopez等人调查发现难治性癫痫患者的氧化损伤标志物(MDA、AOPP)水平增加，抗氧化酶活性(SOD、TAC、GSH-Px)降低；行手术治疗后，除SOD活性外，其余抗氧化酶活性正常，MDA和AOPP水平明显下降[11]。

在我们的研究中发现，与非难治性癫痫组相比，难治性癫痫组患者的血清氧化损伤指标MDA水平升高，而抗氧化指标TAC和GSH-Px水平下降，进一步证实了氧化应激与难治性癫痫的潜在关系。

尿酸是由氧、氮和氢组成的有机复合物，是核酸中嘌呤代谢的最终产物，是机体重要的抗氧化剂，可以有效清除氧自由基，对抗氧化应激反应。有研究报道，尿酸水平降低可能与神经系统某些变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、多系统萎缩和肌萎缩侧索硬化的发生、发展有关[3,4,12,13]。另一方面，尿酸水平升高到正常生理范围之外，反而增加氧化损伤，可通过刺激炎性因子表达及释放、损害血管内皮细胞，导致动脉粥样硬化[14]。高尿酸血症可导致痛风性关节炎、肾脏损害，是心脑血管病的危险因素之一。关于尿酸与癫痫关系，Hamed等发现未经过抗癫痫治疗的癫痫患者血清尿酸水平明显高于经过抗癫痫治疗的患者，猜测尿酸的升高可能是抵抗癫痫引起氧化损伤的一种代偿机制[15]。Thyrion等在癫痫动物模型中发现，尿酸水平的增加可导致大脑兴奋性降低，从而有效减少发作[6,16]。

本研究中，我们发现，难治性癫痫患者的血清中尿酸水平明显低于非难治性癫痫患者的水平，猜测难治性癫痫所引起的氧化损伤已经远超于尿酸所代偿的抗氧化能力。鉴于尿酸具有抗氧化和降低大脑兴奋性的作用，适度外源性补充尿酸是否可以成为难治性癫痫新的治疗方向还有待研究，未来需要更多的临床及动物试验来进一步明确。