《欧洲移植器官质量与安全性评估指南》解读

朱有华，张玮晔（. 第二军医大学附属长海医院器官移植科，上海 200082；2.天津市第一中心医院器官捐献管理办公室，天津 30092；3.天津市第一中心医院重症监护二科，天津 30092）

在过去的几十年里，器官移植已经取得了长足的进展，这项医疗技术在多数情况下已经成为挽救终末期器官衰竭患者生命的唯一有效手段。而器官的质量和安全性是决定这一医疗技术能否造福患者的主要原因之一。欧盟质量和医药保健管理局于2016年对《移植器官质量与安全性评估指南》 （第6版）进行了更新。

我国自2010年开始公民逝世后器官捐献试点工作以来，器官捐献工作取得了巨大的进步，但是随着捐献数量的飞速增长，同时也暴露出很多之前不曾遇到的问题，供体的安全性和质量已经成为移植医生是否选择接受供体器官首先需要考虑的因素。其中，以肿瘤和感染性疾病尤为重要。本文通过解读欧盟质量和医药保健管理局发布的《移植器官质量与安全性评估指南》 （第6版）中的第8章，为我国移植医生、重症监护病房（intensive unit care， ICU）医生及器官获取组织（organ procurement organization，OPO）工作人员等相关专业人员评估供者到受者感染性疾病的传播风险提供参考与经验。

1 风险分类方法

风险分级：本指南根据疾病（除外恶性肿瘤）传播是否能够被广泛接受，采用了Alliance-O风险分类法（risk level，RL）［1］。注意这种分类的依据并没有考虑到器官功能，而只是考虑到供体的情况。

1.1 标准风险的捐献者或标准风险（RL5）：指那些在评估过程中没有发现任何可传播性疾病的案例。

1.2 非标准风险捐献者中“无法评估风险”的案例（RL4）：指在那些评估过程中无法对可传播性疾病进行适当的风险评估的案例。

1.3 非标准风险捐献者中具备“可估算的风险”的案例（RL3）：这一标准是指需要进行选择性移植的情况。这一分类中包含所有的案例，甚至包括那些已经明确患有可传播性疾病的案例。在这些案例中，供体器官可用于移植到那些患有相同疾病或是已经具备血清保护性抗体的受者中。这一分类中还包括那些虽然没有明确的细菌学证据，但是已经经过了一个最短持续时间（24小时）的广谱抗菌药物治疗的案例；或是那些已经有菌血症的结果，但是已经开始进行针对性的敏感抗菌药物治疗的案例。

1.4 非标准风险捐献者中具备“风险增加但是可以接受”的案例（RL2）：这一分类中包含如下所述这类案例，在供者的评估过程中发现可传播性生物或疾病，然而由于器官受者的特殊疾病状态或严重的临床状态而决定使用此器官。

1.5 非标准风险捐献者中具备“不可接受风险”的案例（RL1）：指具备器官捐献的绝对禁忌证，在某些具体案例情况下可能会有一些例外，即已经没有其他任何治疗手段的选择而采取的挽救性器官移植手术。这一分类方法参考了欧洲11个国家的案例经验，然而只能作为一个指南性文件。具体每一个供者案例和受者匹配的时候，都应该根据他们所面临的各自感染情况的风险和受者由于拒绝器官而增加等待时间相关的风险进行具体的分析。

2 病史和高危行为风险的评估

指南将供者的高危行为作为排除或是纳入标准在不同的国家与地区之间是不同的，这需要根据当地疾病的流行情况和风险评估来进行确定。考虑到流行病学的变化和诊断技术的发展，这类风险标准目录应当定期进行回顾与审查。

在所有的指南中，需要重点考虑的感染是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）或乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的意外传播［2］。本指南参考美国公共卫生服务部（Public Health Service，PHS）和疾病与预防控制中心（Centers for Disease Control，CDC） 发布的基于证据的更新，推荐用于评估个体在HIV、HCV或HBV方面增加的或是非标准的风险相关高危行为包括：① 在过去12个月中与已知或怀疑患有HIV、HBV或HCV感染的人发生性行为的人。② 在过去12个月中曾与男性发生性行为的男性。③ 在过去12个月中曾与一名有男性性行为史的男性发生性行为的妇女。④ 在过去12个月中曾为钱或毒品性交的人。⑤ 在过去12个月中与为换取钱或毒品发生过性交的人发生性关系的人。⑥ 在过去12个月中由于非医疗原因通过静脉内、肌肉或皮下途径注射药物的人发生性行为的人（鼻内药物使用应解释为类似于皮下途径）。⑦ 年龄在18个月以下，由已知HIV、HBV或HCV感染或有高风险的母亲所生的孩子。⑧ 在过去12个月内，由已感染HIV或感染HIV风险较高的母亲母乳喂养的孩子。⑨ 在过去12个月中因非医疗原因通过静脉内、肌肉或皮下途径注射药物的人。⑩ 过去12个月中，在少年惩教所连续监禁72小时以上的人。⑪在过去12个月内新诊断患有梅毒、淋病、衣原体或生殖器溃疡的患者，或已接受治疗的患者。⑫在过去12个月中一直在进行血液透析的人（只有HCV感染的危险因素）。在这些高风险的供者中，强烈建议增加核酸试验进行HIV和HCV的筛查，以减少诊断窗口期［2-3］。

除上述所列的条目之外，本指南又针对欧洲的特殊情况进行了补充，添加了以下项目：① 在过去12个月中曾接受过血液透析的人在某些欧洲国家的HBV感染风险也会增加。② 欧洲疾病控制中心（European Centers for Disease Control，ECDC）［4］的年度流行病学报告，在每个地理区域或移民、少数民族的子群体中，通过异性性接触、男男同性恋、注射吸毒、医疗操作或垂直传播感染急性HBV、HCV或HIV。这些数据的结论也应该仔细考虑，例如频繁更换性伴侣或某些生活方式 （在年轻人中）可能会改变某些人群的风险。③ 纹身、耳朵穿孔、身体穿孔和/或针灸在一些欧洲国家非常流行。通常，它们通过无菌方式施用，但是在存疑的情况下，相关风险应该与非医疗注射相似。④ 根据PHS指南定义高风险供体的时间间隔可以缩短为两个潜伏期的持续时间。任何受者，特别是那些接受高风险供者器官的受者，应定期接受后续的供者来源性感染的早期检测［5］。应当对受体进行移植后血清学和NAT评估，因为它们可能没有充分地血清转化。

根据本指南对病史和高危行为的定义，以及制定的筛查项目的原则与过程，我们可以根据我国的地理区域、人口分布情况及疾病流行的地区特点建立我国自己的潜在捐献者病史和高危行为筛查指南。

3 基本筛查

本指南认为，对死亡供体感染学方面的基本筛查应当包含以下血清学监测，同时对提供检测结果的时间要求已经在表1中进行标注。

除上述表格中所列项目之外，对于不同的供者，基于区域流行或地方病，可以进一步的测试。此外，还应考虑从母亲到婴儿的垂直传播风险。应通过补充诊断来验证反应性抗梅毒螺旋体筛选的最终结论，并区别是既往感染还是急性感染。最好在器官获取之前获得抗梅毒螺旋体筛选的结果，以检测与血源性病毒相关的额外感染风险。

4 病毒感染

4.1 器官供者病毒感染的一般筛查：死亡器官供者病毒感染的基本筛查至少应包括前述基本筛查项目中的所有检查，对于HIV-1、HBV或HCV高危供者，应增加核酸检查作为筛选手段［6］。检测的结果必须要在器官获取或移植之前得到。然而即使核酸检测得到的是阴性结果，因为隐蔽期剩余风险的存在，这些供者仍然被认为有增加的风险。

表1 对死亡供体感染学方面的基本筛查

此外，本指南中还特别提醒，由于血清标记物可能需要几周的时间才能够达到检测界限，同时病毒血症并不总是存在。除非检测标本是从适当的组织部位中获取的，例如检测狂犬病从大脑特定区域中获取的标本，检测心肌病毒获取的心肌等，核酸检测通常不能够得到有意义的阳性结果。因此，当供者有强烈的临床证据或强烈怀疑供体感染，此供者的器官不应当被用于移植，特别是针对那些没有其他治疗选择的受者的时候。

4.2 器官供者的特异性病毒感染：本指南针对部分特异性病毒感染进行了分别陈述，其中包括：①基孔肯雅病毒（chikungunya virus，CHIKV），披膜病毒科家族的RNA病毒，在没有咨询移植感染病专家的情况下，不应使用基孔肯雅病毒血症的供体器官。 ② 巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV），无论抗CMV-IgG的结果，供体器官均可接受。在受者中，特别是在供体阳性/受体阴性（D+/R-）病例中，应采用适当的预防或病毒学监测以及预防性治疗。 ③登革热病毒（dengue virus， DENV），黄病毒科RNA病毒，在没有咨询移植感染病专家的情况下，不应使用来自登革热病毒的供体器官。④ 爱彼斯坦-巴尔病毒（epstein-barr virus， EBV），疱疹病毒科DNA病毒，无论抗EBV IgG的结果，供体器官均可接受。对于儿童和D+/ R-病例，特别需要对器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病（post transplantation lymphoproliferative disorders，PTLD）进行适当的随访和监测。⑤ 甲型肝炎病毒 （hepatitis A virus，HAV），小核糖核酸病毒科RNA病毒，不管抗HAV-IgG的结果，除了急性HAV感染，供体器官均可接受。可以独立于供体的抗HAV-IgG状态接受器官，除非在供体中存在急性HAV感染的情况下。⑥ HBV（肝炎病毒科DNA病毒），对每个供体，乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen， HBsAg）和核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）必须检测。在HBsAg或抗HBcAb阳性的情况下，遵守一定的流程，对器官受者加以筛选。⑦ HCV（黄病毒科RNA病毒），在每个供体中，必须检测抗HCV。在抗HCV阳性的情况下，应进行HCV核酸检测以评估是否存在病毒血清的清除（自发的或由于治疗后的持续病毒学应答）。根据它们的筛选结果，使用HCV感染的供体器官存在一定的风险。 ⑧ 丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV），德尔塔病毒科RNA病毒，来自具有HDV感染的供体的器官通常不被接受。⑨ 戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）， 肝炎病毒科RNA病毒，可以不考虑供体的抗HEV-IgG状态而接受器官，除非供体为急性HEV感染（具有病毒血症）。⑩ 疱疹病毒（herpes viruses，除外EBV和CMV），可以接受来自具有潜在疱疹家族病毒感染的供体器官，而不能接受没有有效抗病毒治疗的急性疱疹病毒血症的供体器官。卡波西肉瘤疱疹病毒（kaposi sarcoma herpes virus，KSHV）或人疱疹病毒-8（human herpes virus-8，HHV8）通常不需要筛选KSHV的供体。然而，由于供体来源的原发性KSHV感染可能与严重的疾病相关，建议在高流行地区筛查供者的KSHV抗溶解、抗潜伏抗体。在D+/R-匹配的情况下，建议在受者密切监测血液中的KSHV-DNA以便鉴定早期感染。⑪HIV（逆转录病毒科RNA病毒），来自抗HIV阳性的供体的器官不应用于无HIV感染的受者。根据特别设计的方案，他们可以在仔细监督下选择HIV感染受者。⑫人类T淋巴细胞病毒（ human T-lymphotrophic virus，HTLV），逆转录病毒科RNA病毒，应该尝试在来自HTLV-1/2感染高发地区的供体中进行抗HTLV-1/2的筛选。尽管还没有基于证据的策略，D+/R-组合通常不被接受。已经有报道此筛查具有较高的假阳性，因而不应因此而将器官丢弃。13 人多瘤病毒（ human polyoma viruses），DNA病毒，BK多瘤病毒（BK polyoma virus，BKV）和JC多瘤病毒（JC polyoma virus，JCV）是在免疫受损患者中引起严重疾病的人多瘤病毒。BKV血清阳性率太高，不能排除肾脏血清阳性供体，应分析潜在的高风险因素（供者BKV脱落）的临床结果，与其他减少未来的移植生存的风险因素对比，目前这个问题正在调查中。14 西尼罗河病毒（West Nile virus，WNV），黄病毒科RNA病毒，在没有咨询移植感染病专家前，不应使用WNV病毒血症的供者器官。15 寨卡病毒（zika virus）黄病毒科RNA病毒。在没有咨询移植感染病专家的情况下，不应使用寨卡病毒血症的供体器官。

指南中还提到了一些供体来源的其他特殊病毒感染，例如狂犬病病毒（rabies）［7-8］和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV，RNA病毒）。这些病毒导致的供者到受者感染性疾病的传播非常少见，但会引起致命的并发症。由于风险太低，不需要对罕见或特殊病毒性疾病进行统一检测。根据供体最近行为、疾病模式以及各地区目前流行情况的信息，以及最近暴露的可能性，应考虑进行目标测试和个体化排除。具有不明原因脑炎的供体， 特别是发热时，代表疾病传播的高风险，除非已经确定脑炎的原因，否则应该拒绝。

5 细菌感染

5.1 急性感染：ICU应该监测所有潜在供者的细菌感染，特别要注意多重耐药（multiple resistance bacteria，MDR）微生物［9-11］。在使用抗生素之前，应从感染部位或目标区域取出培养或涂片以鉴定病原体，并且应验证合适有效的抗生素。应该获得适当的随访以证明感染受到控制。即使延迟到器官移植后仍无法获得最终结果，也应该常规进行尿、气管分泌物和血培养［12］。器官获取组织应有明确的政策和程序，以随访在器官获取之前进行的任何测试的结果，并应确保将获得的结果有效地传达给所有移植中心。

部分移植中心常规地在器官获取时从胸腹腔或利用支气管肺泡灌洗（broncho alveolar lavage，BAL）获得标本，以及从移植前的器官保存溶液中采集涂片［13］。这种检查应涵盖细菌和真菌，以及分析耐药情况。大多数阳性的细菌培养物或微生物分析可以做出诊断［8，14］。需要将活动性感染和不需要治疗的定植进行区别，以避免抗菌药物的滥用。不推荐没有明显感染或特异性指征使用预防性抗菌药物。

对于菌血症的供体，器官获取前应至少使用一段时间的合理敏感抗菌药物治疗，不同国家的时间要求是不同的，一般是24 ～ 48小时。来自菌血症供体的器官应视情况决定是否接受，在术后对受者进行连续性治疗，同时加以严密监护的情况下，可以使用此类供者的器官（RL2-4），但直接受累的器官（聚焦点）则不应适用。

MDR细菌的定植不是器官获取的禁忌证，只要定植的组织保持与身体其余部位分开即可，比如气管或外部伤口（RL2-4）。在某些情况下（如假单胞菌或不动杆菌），感染不应与定植混淆。由于供体来源的病原体传播的风险，这种定植的组织及其相邻器官可能不适合用于移植。

指南指出不应使用具有活动性细菌感染的器官（RL1-4），除非在供体中已经开始至少24 ～ 48小时的充分抗菌药物治疗，并且随后在受体（RL2-3）中开始使用。在这种情况下，菌血症是影响所有器官的活动性细菌感染。

5.2 细菌性脓毒症、脑膜炎、心内膜炎和骨髓炎：① 由于医院获得病原体〔例如多重耐药肠球 菌（Multiple ResistanceEnterococci）、 葡萄球菌（Staphylococcus）、 肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、假单胞菌（Pseudomonas）、大肠杆菌（Escherichia coli）、 沙雷菌（Serratia）、 不动杆菌（Acinetobacter）和克雷伯杆菌（Klebsiella）或其他超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamase，ESBLs）病原菌〕引起的菌血症通常与静脉导管和其他医疗支持系统相关［7-8］。移植后，这些病原体尤其是在吻合口部位通过积聚液体、形成脓肿或真菌性动脉瘤导致严重感染［7-8］（RL1）。② 使用患有心内膜炎的供体的器官仍然有争议，强烈推荐在供体中治疗［15］（RL2-3）。 ③ 不应接受正在发作的脓毒症（血培养阳性）的供体，特别是如果不能确认治疗有效时（RL1）。在受体正确的预防抗菌药物前提下，来自没有脓毒症但偶然检测的菌血症的供体的移植物，很少导致疾病传播（RL2-3）。④ 脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌引起的细菌性脑膜炎供体可以安全使用，即使是菌血症，只要细菌对供体使用的抗菌药物敏感即可。尽管许多专家认为积极治疗24小时就可以考虑捐献，但捐献前对供体完整治疗48小时仍是最优选择［16-17］（RL2-3）。同时，受者应接受移植后抗感染的治疗。 ⑤ 李斯特菌引起的脑膜炎可以全身传播（RL1-3）。对免疫抑制患者，管理李斯特菌感染非常麻烦，此类供体不建议使用。⑥ 一般来说，器官只应在经过48小时的敏感和有效的抗菌药物治疗后，同时有感染清除的适当证据时考虑使用。

5.3 肺部感染：对于肺部感染，指南给予的建议是在没有菌血症的肺炎的情况下，所有其他器官可以安全地用于移植。肺可以在肺部感染给予足够和有效的抗菌药物治疗后使用。注意应排除肺部定植的MDR细菌或真菌的传播。移植肺的组织活检可以记录到之前BAL检测不到的病原体。

5.4 泌尿系感染：在没有菌血症的尿路感染的情况下，其他器官均可以安全地用于移植。在大多数情况下，如果给予供体和/或受体足够的抗菌药物治疗，则简单的尿路感染或细菌尿均不是使用肾脏的禁忌。任何疑似尿路感染的供者均应通过尿培养证实。

5.5 MDR：入住ICU的患者越来越多地暴露于MDR病原体，特别是产ESBLs肠杆菌科，耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌（carbapenem resistant acinetobacter baumannii，CRAB）、肺炎克雷伯杆菌（carbapenem resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）和其它耐碳青霉烯类的肠杆菌科（carbapenems resistant enterobacteriaceae，CRE） 。耐碳青霉烯类革兰阴性菌尤其值得关注，因为它们难以治疗，因而导致很高的并发症和病死率，特别是在实体器官移植受者中［18-20］。没有具体的供者风险因素可以预测MDR细菌的感染或定植。ICU住院时间长（＞7天）、使用升压药以及存在心肺复苏，是预测潜在供体感染的独立危险因素［21］。然而，已经证实，住院2天足以获得移植传播的MDR院内病原体［22］。

因此，如何筛选此类供体成为当下移植医生的难题，本指南给予的建议是：来自呼吸分泌物或直肠拭子中CRE或CRAB阳性的供体的器官可以考虑移植。供体尿培养出CRE或CRAB，应避免行肾移植，而允许移植其他器官。存在MDR菌血症的情况下，不应考虑移植任何器官。在没有充足的检查结果数据支持的情况下，避免使用是明智的。

5.6 结核：不应使用来自播散性结核病（tuberculosis，TB）的供体器官（RL1）。来自具有结核病史并且成功治疗至少6个月的供体器官已经移植成功（RL3）。根据指南建议，在这种情况下也应考虑受者行预防和/或经验治疗［23］。没有已证明的用于筛选死亡供体结核病的方法，干扰素-γ释放测定（interferon-gamma release assays，IGRAs）可能有帮助的对TB传播的风险进行详细评估，可以参考美国移植学会、加拿大移植学会和国际移植学会的共识会议报告［24］

6 真菌感染

必须在任何器官移植之前排除播散性真菌感染［8，16］（RL1）。在肺脏捐献时，肺部真菌感染 /定植代表必须研究和适当治疗的特定问题，曲霉菌感染播散必须排除。供体的证实为卡氏肺囊虫感染是肺部使用的禁忌证。

在ICU中长期住院的人中，在抗微生物治疗和侵入性操作下，假丝酵母菌定植或感染的风险增加。另一个获得真菌感染的重要危险因素是家庭或医院的翻修工作。真菌感染越来越不受地理限制［25］。在一些捐献过程中，已检测到移植前器官保存液受到各种念珠菌属的污染［26］。

7 寄生虫、原生动物和线虫

供体的活动性寄生虫病是器官捐献的禁忌证（RL1）。对来自或前往流行地区的供者，以及持续性腹泻或其他不可解释的疾病迹象的情况下，应考虑寄生虫感染的可能性。对于原生动物和线虫的其他感染，潜在供者的风险评估方法同应用于寄生虫感染的方法。指南中对供者患有疟疾、查加斯病、棘球蚴病和线虫、吸虫和绦虫进行了详述。

8 各种病原体引起的颅内感染（脑膜炎/脑炎）

由未知病原体引起的任何脑膜炎或脑炎是器官捐献的绝对禁忌证。脑脓肿本身不是禁忌证，然而，应该在接受器官之前评估脑脓肿的潜在原因。如果没有鉴定出病原体，包括通过PCR，器官不应该用于移植。

潜在供者死于确诊的疱疹性脑炎并且接受初始治疗的情况下，可以推荐使用器官，条件是供体不是病毒血症〔在单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）脑炎中很少发现病毒血症〕，并且受体移植前是HSV血清阳性。如果受者是血清阴性的，建议进行6个月特异性抗病毒预防。

未被识别的中枢神经系统（central nervous system，CNS）感染的供体与器官受体的高传播率以及随后的并发症和病死率有关。为了帮助器官获取组织和移植中心鉴别潜在供体是中枢神经系统感染还是脑卒中，供体传播咨询委员会创建了一份登记潜在的尸体器官供者可能具有脑膜脑炎指标的清单。对疑似脑炎供者的筛查，仔细考虑从这些供者移植器官的风险和益处，以及更好地监测移植受者并预防进一步传播［26］。

9 对感染性疾病传播的警惕和跟踪

在移植之前、过程中和之后，器官获取组织和移植中心之间的广泛双向交流至关重要［7-8］。如果受体发生任何意外的体征和/或症状，包括不明原因的发热、白细胞增多、精神状态改变或其他隐形感染的迹象［5］，或者如果怀疑有供体来源的疾病，应对所有接受移植物的受体进行筛查，检测受体供体来源性感染并促进启动早期治疗［7］。任何移植后早期登记的感染也应仔细审查供体培养并考虑供体作为感染来源。

10 器官受体的预防策略

预防接种可以最大限度降低潜在受者感染供体来源性疾病的风险，有终末期器官衰竭风险的患者应尽早完成疫苗接种计划。然而预防接种可能对某些患者是无效的。移植后，受者密切和定期随访有助于排除感染。这包括潜伏病毒的筛查。通过移植器官获得的感染可能不发生抗体应答［27］。建议使用核酸检测或其他直接病原体检测试验（如HBsAg）筛选器官受体的传播感染。

表2 供体特性

11 总 结

捐献器官数量的飞速增加为我们提出了一个严峻的问题，如何最大限度地确保器官使用的安全性。这也是近年来我国器官移植界面临的最重要的问题，尤其是少见病毒（狂犬病；EB病毒）的感染，超长的ICU时间，存在于尿道、血中的多重耐药菌和真菌的感染，原因不明的脑出血和病原体不明确的脑炎等。都使得器官移植医生把对于供体安全性的把握放到了前所未有的重要地位。有的时候甚至不惜丢弃一些来之不易的供体器官。通过对这份指南的部分解读，希望能够给广大器官获取组织人员和器官移植医生提供相应的思路，为我国器官移植界能够出版适用于我们的指南提供参考。