肾移植术后1个月内因毛霉菌感染致移植肾切除1例报告

韩永，郭晖，杜若，李彬钰，王强，肖漓，石炳毅（解放军309医院全军器官移植研究所，北京市器官移植与免疫调节重点实验室，北京 0009；华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所，器官移植教育部重点实验室/卫健委器官移植重点实验，湖北 武汉 430030）

毛霉菌为条件致病菌，具有嗜血管的特性，极易侵犯血管，易引起血栓和周围组织坏死及移植肾动脉破裂出血，因此，单纯性移植肾毛霉菌感染是一种严重的疾病，预后极差，病死率高达80%［1］。肾移植术后肾动脉毛霉菌感染比较少见，我院2017年有1例肾移植术后1个月内因毛霉菌感染致移植肾切除的病例，现报道如下。

1 病例资料

患者男，32岁，身高170 cm，体重54 kg，原发肾病不详，因慢性肾功能衰竭及尿毒症于2017年8月21日行同种异体肾移植术，供者为3岁脑外伤儿童，符合国际标准化心死亡器官捐献或中国二类器官捐献标准，供肾为左肾，供者右肾因肾盂输尿管连接部狭窄弃用。免疫抑制方案为钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNI）+麦考酚酸类药物（mycopherolic acid，MPA）+泼尼松三联免疫抑制方案。术中及术后第4天分别应用CD25单克隆抗体（20 mg/d），手术当天和术后第1、2天静脉滴注甲泼尼龙（500 mg/d）+环磷酰胺（200 mg/d）。自术后第3天开始口服CNI与MPA，其中他克莫司起始剂量为 0.1 mg/（kg·d），MPA 为 0.75 g/d，后续依据药物浓度监测结果调整剂量。术后第3天开始口服泼尼松，起始剂量为50～60 mg/d，每日或隔日减10 mg/d，至30 mg/d维持。他克莫司血药物浓度谷值维持在2.4～5.8 μg/L。

术后出现移植肾功能延迟恢复，肌酐一直维持在1300 μmol/L左右，给予透析替代治疗，8月30日即移植术后第9天移植肾彩色超声检查提示移植肾中、上极无血流，无血流区占移植肾体积61%，提示梗死不除外。9月1日即移植术后第11天患者在规律透析过程中突发移植肾区疼痛，急诊行移植肾探查及切除术。切除移植肾标本见组织坏死及肾动脉及其分支内血栓栓塞。

实验室检测：抗人类白细胞抗原抗体及供者特异性抗体均呈阴性；EB病毒、巨细胞病毒病毒、BK病毒的血和尿的脱氧核糖核酸检测均为阴性；真菌1，3-B-D葡聚糖检测为临界值，提示可能感染。临床初步诊断可能为：移植肾缺血/再灌注损伤、急性排斥反应、动脉血栓形成、移植肾感染均不能除外。

病理学检测：送检切除移植肾部分标本，组织大体呈暗褐色；镜下观察活检组织可见大部分区域为移植肾梗死及少部分残存的肾组织，活检残存未坏死组织可见数支细小动脉分支内有混合性血栓形成，经PAS、Masson及六氨银等组织化学染色发现血栓栓塞的细小动脉分支管腔及管壁都明确有大量的菌丝和孢子感染，管腔及血管壁内可见短而粗大的菌丝，分枝相对较少，菌丝偶有分支而不规则，呈钝角或直角分支，有时菌丝可呈直管状， 部分可呈膨大、塌陷或扭曲，有些像枯枝状，有别于曲霉菌，菌丝分枝弯曲、分枝间角度小于45℃，经证实为毛霉菌感染。病理学上可以明确是由于毛霉菌的菌丝和孢子造成细小动脉分支血栓形成，导致移植肾局部明显的梗死（图1）。

患者移植肾切除后送重症监护病房治疗，术后第4天起大便减少，无肠气排出，感上腹胀，听诊肠鸣音弱，X光检查见小肠局部可见阶梯样液平面，多考虑不全性小肠梗阻X线征。胸部CT：双肺下叶背段、后基底段感染性病变，双侧新发胸腔积液，双侧胸膜局部增厚、黏连。给予对症治疗，间断性透析治疗。患者感染呈加重趋势，肠道梗阻无缓解，合并凝血系统功能紊乱，持续感染性休克，因多脏器功能衰竭于2017年9月15日死亡 （肾移植术后25天，肾移植切除后14天）。

图1 血栓细小动脉分支管腔及管壁染色

2 讨 论

毛霉菌病是一种比较少见的机会性感染，多见于术后1～3个月内，患者通常伴有血液病、糖尿病、肾功能不全、实质性肿瘤或接受了器官移植。毛霉菌感染在肝、肺、心和骨髓移植患者中都有报道，毛霉菌常侵犯血管上皮，导致血栓形成，组织缺血，梗死和坏死，其最典型的病理改变是真菌侵入大小动脉，引起血管栓塞，动脉管壁破裂，形成动脉瘤［2-4］。

肾移植术后该真菌感染的发生率相对较低，早期文献报道肾移植术后患者的毛霉菌感染率为0.2% ～ 1.2%，近年来在移植患者中有上升趋势，达0. 4% ～ 1.6%，可能与供肾本身感染、取肾、供肾运输保存、供肾修整及移植手术中的污染有关。一些学者认为，随着免疫抑制剂的不断发展，免疫抑制效应的不断增强，毛霉菌感染可能会呈现上升趋势。毛霉菌感染病死率超过40%，扩散性毛霉病（≥2 个器官受到毛霉菌感染）病死率几乎近100%。该病无特异性表现且缺乏快速诊断方法，临床主要依赖经验性诊断，因此早期诊断困难［5］。目前，根据CT及彩超表现只能判断是否存在移植肾破裂或动脉瘤形成，但从影像学结果无法判定感染，病理检查及组织培养具有延后性及一定范围的假阴性率，不利于早期诊断，因此，快速诊断毛霉菌感染是现在急需解决的问题，鉴于其临床表现的不典型性，诊断又大都依赖组织学检查，移植医师应当对此有一定的认知及警觉性。滚环DNA扩增技术可解决此难题，其特异度及灵敏度高，仅需2小时即可得出结果，有望成为诊断毛霉菌感染的快速方法［6-7］。毛霉菌感染主要侵犯肺、脑和其他器官，最容易侵犯血管，引起血栓形成和血道播散。毛霉菌菌丝粗大，壁厚，两侧壁不对称，菌丝直径为10～40 μm，宽窄不均，不分隔，菌丝偶有分支而不规则，呈钝角或直角分支，有时菌丝可呈直管状，部分可呈膨大、塌陷或扭曲，有些像枯枝状。在组织内一般无孢子［8］。HE染色可染毛霉菌，PAS法染色不佳，六胺银法能很清晰显示菌丝。在切片上曲菌和毛霉菌有时不易鉴别，特别是当毛霉菌的菌丝较狭窄，而菌丝里又见到一些类似横隔结构时。一般来说，曲菌菌丝具有二叉型分支，直径较小，菌丝壁平行，有横隔，用六胺银法染色也较深。

肾移植术后毛霉菌感染进展快，病死率高，彻底清创，及时选择有效抗真菌药物及撤除免疫抑制剂，在血栓弹力图监控下纠正机体凝血功能紊乱，可提高此类患者存活率。