1561例PPIs相关ADR分析及其肝功能异常风险信号挖掘

庞 宁，郭代红，赵粟裕，寇 炜，贾王平，胡鹏洲，杨鸿溢（.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳

110016；2.解放军总医院临床药学中心，北京 100853）

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）自20世纪80年代上市至今，作为治疗胃酸相关性疾病最为有效的药物而被广泛应用[1]。然而在临床消化性溃疡防治中，普遍存在超适应证用药或滥用现象[2]。相关的药品不良反应/事件（adverse drug reaction/adverse drug event，ADR/ADE）案例时有发生，安全性问题受到各方关注。笔者提取解放军ADR数据库中PPIs类药物ADR/ADE报告相关信息进行统计分析，并基于数据挖掘技术进行风险信号挖掘与评价，深入了解PPIs所致ADR发生的情况及特点，旨为临床安全合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

提取解放军ADR数据库中2009年1月– 2017年12月PPIs相关ADR/ADE报告，纳入标准为：PPIs为第一怀疑药品，关联性评价结果为“肯定”、“很可能”、“可能”。

1.2 数据处理

应用Microsoft Excel 2013及 SPSS 22.0软件，对涉及药品、用药原因、患者年龄及性别、ADR/ADE临床表现、累及系统/器官、发生时间、持续时间、转归情况等进行整理和统计分析，计数资料采用χ²检验，检验水准α= 0.05。

1.3 数据信号挖掘

纳入肝功能异常组的ADR/ADE描述分别为：“肝功能异常”、“肝酶升高”、“谷丙转氨酶升高”、“谷草转氨酶升高”、“胆红素升高”、“γ-谷氨酰转肽酶升高”、“肝性脑病”、“肝衰竭”、“肝昏迷”；其中涉及多个ADR/ADE的报告，按照药物-ADR组合进行拆分。利用比例报告比法、报告比值比法、英国药品和保健产品管理局的综合标准法和贝叶斯可信区间递进神经网络法4种方法，对PPIs相关肝功能异常进行风险信号挖掘，以IC-2SD ＞ 0、ROR-1.96SE ＞ 1、PRR-1.96SE ＞ 1及（PRR≥2，A≥3，χ2≥4）为生成阳性信号的判定标准[3]。

2 结果

2.1 一般资料

1561例ADR/ADE报告中，患者年龄最小不足1岁，最大111岁，年龄中值53岁（40，65），详见表1；男性869例（55.67%），女性692例（44.33%），男女比例1.26 : 1。涉及药品排名前3位依次为兰索拉唑464例（29.72%）、奥美拉唑461例（29.53%）、泮托拉唑341例（21.85%），详见表2；静脉滴注1260例（80.72%），口服267例（17.10%），静脉注射33例（2.11%），含服1例（0.06%）。用药目的，病因治疗1340例（85.84%）、辅助治疗133例（8.52%）、预防用药88例（5.64%）。

表1 患者年龄分布Tab 1 Age distribution of the patients

表2 ADR/ADE涉及药品Tab 2 Distribution of drugs involved in ADR/ADE

2.2 ADR/ADE累及系统/器官

1561例ADR/ADE中，累及系统达18个，其中排名前3位的为皮肤及皮肤附件损害523例次（27.04%）、胃肠系统损害344例次（17.79%）以及全身性损害289 例次（14.94%），详见表3。

表3 ADR/ADE累及系统/器官Tab 3 The system/organ involved in ADR/ADE

2.3 ADR/ADE发生时间、持续时间及转归

1561例ADR/ADE中，ADR/ADE发生时间在1 d内的占70.40%，持续时间小于1 d占72.00%，详见表4、表5。50.16%患者痊愈、45.04%好转，仅3.33%患者症状持续或有后遗症，未见死亡病例。

表4 ADR/ADE发生时间Tab 4 Distribution of occurrence time in ADR/ADE cases

2.4 严重ADR/ADE相关品种和表现

1561例ADR/ADE中，严重报告109例（6.98%），一般报告1452例（93.02%），各年龄段及男性、女性组间ADR/ADE报告类型分布比较无统计学差异。109例严重ADR/ADE涉及的药品及临床表现中，肝功能异常最为多见，具体见表6。

表5 ADR/ADE持续时间Tab 5 The duration of ADR/ADE

表6 严重ADR/ADE涉及药品及临床表现Tab 6 Distribution of drugs and manifestation involved in serious ADR/ADE

2.5 相关肝功能异常风险信号检测

针对严重报告中出现频次最高的肝功能异常进行风险信号挖掘，ROR法测检出奥美拉唑相关肝功能异常的阳性信号，详见表7。

3 讨论

3.1 PPIs相关ADR多发生于用药初期、持续时间多较短

有报道[4]显示，PPIs所致ADR多发生在用药后前3天内，持续时间一般在1周内。本研究1561例报告中，发生于用药后1 d内占70.40%，经对症处理后可于较短时间内好转或痊愈，持续时间不超过1 d的占72.00%，分析可能与注射给药途径占比高达82.83%有关。因此该类药物应在用药初期给予密切关注，一旦出现皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、寒战、胸闷、肝功能异常等ADR，立即采取相关治疗措施；对于PPIs所致肝功能异常等历时较长的严重ADR/ADE，临床也应引起重视。

表7 PPIs肝功能异常风险信号检测结果Tab 7 Detection results of risk signal of PPIs-induced abnormal liver function

3.2 PPIs相关ADR涉及范围广，男性明显高于女性

本研究中PPIs所致ADR/ADE累及系统/器官排名前五位分别为皮肤及皮肤附件、消化系统、全身整体、神经系统、心血管系统；有文献报道PPIs所致ADR/ADE主要为神经系统损害、消化系统损害、皮肤及附件损害、全身性损害及心血管系统损害[5]，两者基本一致。文献报道[6]男性的发生率高于女性，且多集中于18 ～ 59岁的中青年群体，本研究中也显示同样情况。109例严重ADR/ADE的男女比例为1.63 : 1，涉及药品主要为奥美拉唑、兰索拉唑及泮托拉唑，主要表现为肝功能异常、过敏性休克；而1561例ADR/ADE中的男女比例为1.26 : 1。分析可能与男性过度疲劳、精神压力大、饮食不规律且多有吸烟、饮酒习惯相关。有报道PPIs存在过度使用及滥用现象，尤以无适应证用药情况严重，导致用药风险随之增加[7-9]；而严格遵循PPIs相关治疗指南，可明显减少PPIs的不必要使用[10]，特别是对于存在肝肾功能障碍的患者，宜适当个体化减量；既往存在药物过敏史的患者用药亦需多加关注，避免不合理用药现象的发生。

3.3 奥美拉唑相关肝功能异常严重ADR得到风险信号验证

奥美拉唑可致肝损害已经有报道表明[11]；其说明书中报道的奥美拉唑致肝功能异常发生率为1.7%。对109例严重报告中出现频次最多的肝功能异常（33.03%）进行风险信号挖掘，可以有效地发现药物安全性问题的风险信号[12]。结果表明，6种PPIs中只有奥美拉唑生成肝功能异常阳性信号，提示奥美拉唑与肝功能异常存在较高关联性，在临床使用过程中应注意监测患者肝功能变化。

PPIs是临床应用最为广泛的一类抑酸药。但相关报道指出，近年来PPIs存在过度使用，尤其是无适应证使用，进而导致其潜在不良反应风险增加并加重医疗负担[13]。因此临床应加强对PPIs安全性的认识，严格按适应证选药用药，避免过度使用及滥用。