熊去氧胆酸联合恩替卡韦治疗慢性重型肝炎伴胆汁淤积患者疗效分析

袁淑芳，阿依夏木古丽·沙得尔，王晴晴，刘志英，张跃新（.新疆医科大学第五附属医院感染科，新疆 乌鲁木齐

830011；2.新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐 830000；3.新疆医科大学第五附属医院病理科，新疆 乌鲁木齐 830011；4.新疆医科大学第一附属医院感染科，新疆 乌鲁木齐 830011）

慢性重型肝炎患者因为其肝细胞出现大量死亡，短时间内黄疸进行性加重，所以慢性重型肝炎患者常会出现一定程度的胆汁酸代谢异常和胆汁淤积[1]。长期胆汁淤积可导致肝细胞及胆管细胞损害，病变初期以脂肪肝为主，随着病情发展，逐渐发展为肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭[2]。熊去氧胆酸是一种可以使胆汁酸分泌增加且能造成胆汁酸成分变化的一种药物，该药物对疏水性胆酸的细胞毒有拮抗作用，可加快胆汁酸的排泌，从而防止胆汁酸的吸收[3]。肝细胞炎症坏死及肝纤维化的发生及进展与HBV在肝细胞内持续复制和HBV感染患者机体发生一系列自身免疫功能紊乱有关。恩替卡韦能长期抑制HBV复制，从而降低HBV滴度，改善肝功能，防止病情反复发作，使患者逐渐康复，具有高效抗病毒、高基因耐药屏障、不良反应小等优点[4]。本课题组在临床采用熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）联合恩替卡韦治疗慢性重型肝炎伴胆汁淤积患者，取得了良好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年6月– 2018年1月在我科住院的慢性乙型重型肝炎伴胆汁淤积患者70例，其中男性45例，女性25例，平均年龄（38.2±10.5）岁。入选的70例患者随机平均分为两组，经体征、临床症状以及血生化检查满足慢性重型肝炎诊断标准者。两组患者在性别、年龄、病程、病情程度等方面比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 入选标准

入选标准：①总胆红素（TBil）≥171.0 µmol·L-1，直接胆红素/总胆红素≥0.6；②伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）不同程度升高；③排除肝硬化及肝癌；④未应用其他利胆药物及免疫调节剂；⑤血清HBVDNA＞1×103copy·L-1；⑥肝纤维化指标中血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层粘连蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（type Ⅲprocollagen，PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）4项或至少2 项异常。

1.3 排除标准

1.4 治疗方法

治疗组给予熊去氧胆酸胶囊（优思弗，德国Losan Pharma CmbH公司，批号：10C15883L）15 mg·kg-1·d-1，联合应用恩替卡韦片（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，批号：1104667）每天0.5 mg，qd，治疗4周。对照组给予恩替卡韦片（0.5 mg，qd）单药治疗，疗程4周。

1.5 观察指标

临床症状及体征包括乏力、腹胀、肝区不适、巩膜和（或）皮肤黄染及肝肿大等；生化检查用药前后肝功能指标ALT、AST、TBil、DBil；肝纤维化指标：血清透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原。

1.6 疗效判定标准

显效：疗程结束时肝功能恢复正常，临床症状消失，肝脾肿大缩小或无变化；有效：临床症状改善或消失（临床症状按照无-轻-中-重四度划分，治疗结束患者症状减轻一度为改善）；ALT、GGT、TBil、DBil、肝纤维化指标较治疗前下降≥50%，或低于正常上限值2倍以下；无效：疗程结束时临床症状与肝功能达不到上述标准或升高。

1.7 统计学处理

采用SPSS13.0统计分析软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示；同组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用成组设计的t检验。以P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床症状改善的比较

治疗组患者在乏力、腹胀、肝区不适等方面较对照组明显好转（P＜ 0.05）， 见表1。

表1 两组治疗方法在临床症状改善的比较Tab 1 Comparison of two groups of treatment methods in improvement of clinical symptoms

2.2 两组患者治疗4周后肝功能的变化

两组患者的肝功能指标在治疗4周后都得到改善（P＜ 0.05），但是治疗组TBil、DBil及GGT分别下降为（60.24±20.18） μmol·L-1、（40.20±14.50）μmol·L-1、（45.20±36.24）U·L-1，与对照组比较差异具有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化比较

两组患者治疗后肝纤维化各指标均较治疗前明显改善，且治疗组改善程度均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

2.4 两组患者临床疗效比较

治疗组总有效率94.29%，对照组总有效率71.43%，经统计学分析差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表2 两组患者治疗前后肝功能生化指标的比较Tab 2 Comparison of biochemical indicators of liver function before and after treatment between the two groups

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标的比较Tab 3 Comparison of liver fibrosis indexes before and after treatment between the two groups

表4 两组治疗方法在临床疗效改善的比较Tab 4 Comparison of two groups of treatment methods in improvement of clinical ef fi cacy

2.5 安全性

在使用熊去氧胆酸和恩替卡韦片治疗组的35例患者中，有2例患者出现了短期皮肤瘙痒症状，没有经过特别治疗，患者症状消失。其余患者在治疗中未见明显不良反应，患者耐受性好。

3 讨论

慢性重型肝炎病情重且凶险，进展迅速。肝细胞坏死以及肝功能衰竭是重型肝炎的主要特征，由于患者的肝细胞发生大量的坏死，无法代谢与分解体内存在的各种毒性物质，降低了激素的灭活功能，紊乱的内环境对肝细胞的再生存在不利影响，使得临床的死亡率提升[5]。每年有2.6% ～ 3.0%慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化，且多数伴肝内胆汁淤积[6]。肝内胆汁淤积可通过多种途径加重肝脏炎性反应。在肝肠循环中，熊去氧胆酸为无毒的亲水性胆盐，以替换有毒的疏水性胆盐，从而抑制回肠对疏水性胆盐的重吸收，熊去氧胆酸通过保护肝细胞膜、改善毛细胆管膜流动性、保护肝细胞、利胆等作用来抑制肝纤维化及肝硬化的病理过程[7]。研究表明，熊去氧胆酸大部分药物成分可被机体吸收，具有溶解胆固醇结石、保护肝细胞、消除淤胆、结合其他药物抵抗病毒等重要作用[8]。熊去氧胆酸在治疗胆汁淤积性肝疾病时，还能缓解肝脏病理损伤，延缓肝纤维化进展，避免过早进入肝硬化阶段，降低原发性肝癌发生的可能性[9]。

重型肝炎治疗主要是防止受损肝细胞进一步损害，使用有效药物控制肝细胞炎症，预防发生肝纤维化，利于病变肝细胞再生，减少患者死亡[10]。肝纤维化发病机制主要是由于体内HBV持续复制，导致肝细胞发生慢性炎症坏死反应，肝内结缔组织异常增生，细胞外基质弥漫性过度增生和异常沉积的创伤愈合过程，故控制HBV复制，是针对病因治疗的首要原则。目前国内核苷酸类似物抗病毒药物中恩替卡韦抗病毒能力强、耐药率低及不良反应少，通过强效抑制HBV复制，针对病因治疗，可延缓肝纤维化进展[11]。因此应用抗病毒药物同时选用有效退黄保肝药物尤为重要[12]。

本研究结果表明，在应用恩替卡韦强效长期抑制病毒复制基础上，加用熊去氧胆酸治疗，可明显改善慢性重型肝炎患者临床症状及肝功能、肝纤维化指标（P＜ 0.05），且治疗组改善情况优于对照组（P＜0.05）。本研究实践证明：熊去氧胆酸与恩替卡韦片联合用于治疗慢性重型肝炎伴胆汁淤积患者，具有保肝、利胆、退黄、降酶协同作用。可以拮抗内源性胆汁淤积导致的肝细胞毒害作用，以延缓甚至逆转肝纤维化进程。既能促进水肿肝细胞再生，又增加胆汁的排泄和运输、转化，且没有严重的不良反应，值得临床进一步研究和推广。