茵栀清肝汤联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床观察*

侯志君 张景豪 凌琪华 董亚男 陈建杰

上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海，201203)

恩替卡韦(ETV)是鸟嘌呤核苷类似物，可快速抑制HBV DNA复制，副作用较少，且耐药率低[1]。茵栀清肝汤为上海市名中医陈建杰教授经验方，具有清肝解毒，祛湿邪及健脾和中、条达肝体等功效。笔者使用茵栀清肝汤联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，观察其临床疗效，探讨中药联合抗病毒药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(湿热型)的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 83例患者为2014年3月至2017年6月上海中医药大学曙光医院肝炎科门诊就诊的HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者。采用随机数字表法，将患者分为两组。治疗组42例，男28例，女14例；平均年龄为(41.36±10.23)岁；HBV DNA(6.14±0.19)log10Copies/ml；肝功能谷氨酸氨基转移酶(ALT)为(109.44±72.55)U/L、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)为(80.32±39.96)U/L；中医证候积分为(12.14±4.05)。对照组41例，男27名，女14名；平均年龄为(39.71±11.40)岁；HBV DNA(6.39±0.22)log10Copies/ml；ALT(92.61±40.24)U/L、AST(78.21±35.18)U/L；中医证候积分为(12.46±4.24)。两组患者在性别、年龄、HBV DNA载量、肝功能、中医证候积分等方面比较，差异无显著性意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断标准符合中华医学会肝病学分会2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中HBeAg阳性慢性乙型肝炎诊断标准[2]。中医辨证标准参照1992年《病毒性肝炎中医辨证标准(试行)》中湿热型诊断标准[3]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①年龄18～65岁；②符合HBeAg阳性慢性乙型肝炎的诊断标准；③符合抗病毒指征；④符合湿热型中医诊断标准。排除标准：①其他病毒性肝炎重叠感染者或其他原因引起的慢性肝炎(酒精性肝病、自身免疫性肝病等)；②妊娠或准备妊娠者、哺乳期妇女；③合并其他系统重大疾病及精神病患者；④过敏体质者；⑤自行终止治疗，依从性较差，未完成治疗者。

1.4 治疗方法 两组患者均口服恩替卡韦(国药准字H20100019)0.5mg/次，1次/d，治疗组患者同时服用茵栀清肝汤(茵陈、茯苓各12g，炒山栀、炒白术、苍术、半枝莲、白花蛇舌草各9g，制川军3g，炒谷芽30g)，1剂/d，水煮取汁，分两次温服。临证时，需随症加减，连续治疗144周。

1.5 观察项目及疗效标准 于治疗第0周、12周、24周、48周、96周、144周时，检测并记录以下指标：①病毒学指标：HBV DNA载量和HBV血清学标志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)；②生化学指标：肝功能(ALT、AST)；③临床症状及体征：脘闷或食少腹胀、反胃厌油、胁胀、溺黄、口苦、大便黏腻及舌脉，按无、轻度、中度、重度，分别记0、2、4、6分。填写中医证侯积分表。比较两组患者HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb血清学转换率、HBV DNA阴转率、血清ALT、AST复常率，症状积分变化。证侯疗效标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则》[4]。

1.6 统计学方法 采用SPSS18.0软件进行统计分析。计量资料服从正态分布，使用t检验及方差分析,计数资料使用χ2检验 ；对于非正态分布的计量资料使用非参数秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗各时段HBeAg阴转、HBeAg/HBeAb血清学转换、HBV DNA阴转情况 见表1。

2.2 两组患者治疗各时段肝功能变化情况 见表2。

2.3 两组患者治疗各时段证侯积分变化情况 见表3。

表1 两组患者治疗各时段3项指标变化比较 [n(%)]

与同组12wk比较，*P<0.05;与对照组同时段比较，#P<0.05

表2 两组患者治疗各时段ALT、AST变化比较

与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗同时段比较，#P<0.05

表3 两组患者治疗前和治疗各时段证侯积分比较

与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗同时段比较，#P<0.05

3 讨论

HBV感染后，多种因素可影响疾病的临床表现及转归。HBeAg阳性提示HBV复制活跃，具有强的传染性；HBeAg血清学转换，通常预示着实现HBsAg血清学转换的机率更大，机体免疫应答积极有效[5]。持久的HBeAg血清学转换是慢性乙型肝炎抗病毒治疗满意的治疗终点，同时也决定了是否可停用抗病毒药物。研究显示，ETV治疗5年的累积HBeAg转阴率及血清学转换率分别为46%和33.7%，HBsAg阴转率为4.6%[6]。

根据慢性乙型肝炎临床症状和体征，可将其归属于“黄疸”、“胁痛”、“肝着”、“肝瘟”、“湿阻”、“疫疠”等范畴。中医学认为，慢性乙型肝炎的病情演变过程中，湿热疫毒是始动因素，正虚是内在基础，痰瘀互结是病理环节，湿热贯穿始终，且临床上慢性活动性乙型肝炎证型以湿热内蕴为主，故治疗上可予清热利湿，使湿热余邪无处藏身，同时无由以生。本研究中茵栀清肝汤以茵陈、炒山栀、制川军、炒白术、茯苓、苍术、半枝莲、白花蛇舌草、炒谷芽组成。现代药理学研究表明茵陈含有多种利胆保肝成分[7]，能促使肝细胞再生及保护肝细胞膜的完整性，使T淋巴细胞活性升高，参与人体免疫调控及诱导生成IFN[8]；炒山栀中的总皂苷衍生物对体外肝细胞损伤有显著的防护作用[9]；大黄可缓解脂质过氧化炎症活动，减少肝脏细胞的坏死凋亡，明显减低CCl4引起的ALT、AST及丙二醛升高，且能使受损肝细胞的修复明显改善，亦可消除胆汁淤积，达到护肝利胆的作用[10]；半枝莲有效成分半枝莲素可抑制病毒，具有抗癌、抗氧化等药理功用[11]；白花蛇舌草中齐墩果酸和环烯醚萜苷类，可明显下调血清肝脏转氨酶活性，改善肝组织损伤[12]；白术的提取物苍术酮可抑制肝细胞损害，并具有解毒利胆及抗肿瘤的作用[13]。苍术水提液能防护CCl4导致的小鼠急性肝损害[14]；茯苓多糖可明显抑制HBsAg及HBeAg水平，且具有保肝退黄的作用[15，16]。

本研究显示使用茵栀清肝汤联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性CHB患者，可以提高HBeAg阴转率和HBeAg/HBeAb血清转换率，并使患者获得较持续稳定的HBV DNA抑制；缓解或消除患者临床上出现的脘闷腹胀、纳呆、胁胀、口苦、恶心厌油、溺黄、大便粘腻不畅、舌苔黄厚等不适症状，显示出较好的临床疗效，且安全性好，但其作用机制有待于进一步深入研究。