慢加急性肝衰竭发病机制的中西医研究进展*

周玲瑶 毛德文 张荣臻 王挺帅 陈月桥△

1.广西中医药大学2016级研究生班 (广西 南宁,530001)2.广西中医药大学第一附属医院

肝衰竭(HF)是由多种因素导致肝脏合成、解毒、排泄等功能障碍，引起的以黄疸、腹水、凝血功能障碍为主要表现的临床症候群，常合并一个或多个器官功能衰竭[1]。在我国，引起HF的主要病因是肝炎病毒，其中，约有80%的患者是由乙型肝炎病毒(HBV)感染病情急性加重所致，其次是药物及肝毒性物质所致。在欧美国家，引起HF的病因主要是酒精性肝损伤、药物使用不当及感染等。根据HF临床特点可分为急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。ACLF是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿[2,3]。祖国医学将肝衰竭归属于“臌胀”、“急黄”、“肝厥”、“血证”等范畴。目前，国内外学者对ACLF的发病机制的研究尚未明确，由于地域及习俗的原因，不同国家的主要病因各不相同，笔者针对ACLF的病因病机整理国内外的文献并进行分析总结。

1 ACLF的发病机制

ACLF发病机制极为复杂，与宿主机体内的各种免疫、炎症应答、免疫系统失衡等密切相关。免疫应答是机体免疫系统对抗原刺激产生的排除抗原的过程，此过程包括了抗原递呈、淋巴细胞活化、免疫分子形成、免疫反应等一系列生理反应。机体通过有效的免疫应答来维持内环境的稳定。HF多由于免疫紊乱导致肝细胞的凋亡坏死，损伤的肝细胞释放损伤相关分子模式(DAMPs)分子，进一步被免疫细胞识别受体识别，从而释放促炎性因子，引发肝脏的炎症反应[4]。笔者主要通过免疫应答、炎症反应、氧化应激方面简要总结ACLF的发病机制。

1.3 其他 Takemoto等[15]研究表明，小分子化合物Necrostatin-1 可以通过抑制受体相互作用蛋白激酶(RIPK)1 的活性，从而降低服用肝毒性剂量的对乙酰氨基酚(APAP)后肝脏产生活性氧自由基的水平，致拮抗细胞坏死，防止肝组织大范围损伤。GSTM3属于谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)家族，可引起氧化应激介导肝损伤。目前研究发现ACHBLF患者MDA、MELD评分和死亡率在甲基化组比无甲基化组高，且血浆MDA水平与ACHBLF的评分呈正相关。认为ACHBLF时GSTM3启动基因甲基化与氧化应激肝损伤和疾病的严重程度相关[16]。

2 ACLF的病因病机与证候分型

2.1 病因病机 根据肝衰竭的临床表现，可将肝衰竭分为中医学中的“急黄”、“瘟黄”、“肝瘟”等范畴。孙思邈《千金要方》谓:“凡遇时行热病，多必内瘀发黄”。巢元方《诸病源候论》谓:“热毒所加，故卒然发黄，心满气喘，命在倾刻，故云急黄也”。《内经》将黄疸的病因归纳为肝胆脾胃湿热，“中央生湿，湿生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，在天为湿，在地为土，在体为肉，在脏为脾，其性静坚，其德为濡，其用为化，其色为黄”[17]。目前关于特异性细胞免疫学机制研究方面的慢性重型肝炎阴、阳黄证的报道相对少，在临床实践中，可以发现慢性重型肝炎中医证型是一个从阳黄到阴黄的渐进演变过程。[18]各家学者研究证实：阳黄证处于疾病初期，病情较急，机体免疫功能亢进，肝细胞炎症的反应明显[19]；阴黄患者属黄疸后期，免疫功能紊乱，虽免疫功能低下，但其机制及实质并未完全清楚。马龙等[20]认为，本病因感受湿热疫毒之邪，蕴结于中焦，不得泄热，湿热毒邪弥漫三焦，熏蒸肝胆，胆汁不循常道而见身、目、尿重度黄染；湿热疫毒之邪胶着难解，深入血分，煎灼营血，以致血瘀血热；湿热壅滞于内，气机失调，腑气不通，湿热毒邪不得外出，常有腹胀、腹痛、大便不爽或秘结等症，治宜通腑泄热。充分表明湿热为病因，而血瘀为重要的病理组成。张秋云等[21]将慢性肝衰竭的中医病因病机具体归纳为肝胆热毒炽盛或湿毒壅盛，毒瘀胶着。说明瘀血是黄疸病机的重要组成部分。

现代各家[22～26]认为肝衰竭病机本质是虚实夹杂，实为湿热、瘀血(热)，虚多为脾肾不足。近代名医张锡纯在《医学衷中参西录》中说:“不知人之元气，根基于肾，而萌芽于肝。凡物之萌芽，皆嫩脆易损”，“湿热疫毒”损伤肝体，久则生瘀，导致肝“体用同损”、“毒瘀胶着”。按中医证素构成，多数患者均兼有湿热、脾虚、血瘀等临床症状或症候群相关表现。其中“毒”“瘀”始终贯穿着疾病的本身。湿热交织于人体，必致气机受阻，久则生瘀；毒热炽盛，痰毒内闭，痰火交攻，热迫心营，脉络瘀阻，清窍受蒙，三焦不利，正虚邪陷；其病位主要在肝，横连于胆，克伐脾胃，上行于脑、心包，下涉于肾，血脉受损，脾肾不足，三焦俱损。

2.2 证候分型 目前对肝衰竭的中医证候分型主要根据患者临床症状，结合八纲辨证、脏腑辨证、卫气营血辨证对证候、传变及预后进行归纳总结，围绕“毒、瘀、热、痰、湿”分型[27]。周小舟等[28]认为肝衰竭的病因病机多以血瘀、湿热、热毒、气虚、肝郁为主。主要证型可为湿热发黄证、气虚瘀黄证、瘀热发黄证和阳虚发黄证。研究发现，虚证为主的肝衰竭患者的病情较重，预后较差。王伯祥[29]则将本病的证型分为热毒炽盛、热毒内陷、湿浊蒙窍3个证型。黄俏光等[30]通过对慢加急性、慢性肝衰竭患者进行回顾性调查，揭示慢加急性、慢性肝衰竭中医证候的分布特点及其演变规律，慢加急性、慢性肝衰竭患者的辨证定位多以肝、脾、胆、胃、肾为主，其辨证定性多以血瘀、湿热、热毒、气虚、肝郁为主，通过对慢加急性、慢性肝衰竭患者的主要证型统计发现，湿热发黄证治疗后总有效率比其他证型要高。

3 结语

综上所述，ACLF的发病机制主要围绕免疫应答、炎症反应、氧化应激等方面，各个因素相互作用，共同影响疾病的发生发展。在中医学方面，ACLF的病因本质为虚实夹杂，实则为热毒、瘀血、湿热、气滞，虚则为肝肾不足，根据其不同的病因有不同的证候。目前，关于ACLF研究近年获得了较大进展，但在病因机制方面，仍存在较多的疑问。我们需要在动物实验数据的基础上建立临床患者大样本数据，针对性的研究ACLF的病因机制，以便于进一步针对性的选择治疗方案。