肝炎后肝硬化患者使用质子泵抑制剂与自发性细菌性腹膜炎发生风险相关性的Meta分析

周强 魏萌 宋周烨 黄晓晖 齐谢敏 周国华 邹秉杰 于锋

中圖分类号 R575.2；R975+.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）13-1831-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.25

摘 要 目的：系统评价肝炎后肝硬化患者使用质子泵抑制剂（PPI）与自发性细菌性腹膜炎（SBP）发生风险的相关性。方法：计算机检索2008年1月1日-2017年2月1日发布于PubMed、Web of science、Science director数据库、中国期刊全文数据库、万方、中文科技期刊数据库中有关肝炎后肝硬化患者（或合并感染、腹水等）使用PPI与SBP发生风险（SBP发生率）的病例对照和队列研究，对符合纳入标准的研究进行资料提取、采用卡斯尔-渥太华质量评估量表（NOS）进行质量评价后，采用RevMan 5.3软件进行统计分析。结果：共纳入18项研究，合计8 486例患者；Meta分析结果显示，肝炎后肝硬化患者使用PPI会显著增加SBP发生率[OR=1.77，95%CI（1.39，2.24），P<0.001]；亚组分析结果显示，欧洲[OR=1.87，95%CI（1.32，2.66），P<0.001]、北美洲[OR=2.35，95%CI（1.64，3.36），P<0.001、亚洲[OR=1.75，95%CI（1.12，2.71），P=0.01]地区患者使用PPI后SBP发生率均显著升高；肝硬化腹水[OR=1.99，95%CI（1.33，2.98），P<0.001]、肝硬化[OR=1.56，95%CI（1.27，1.99），P<0.001]患者使用PPI后SBP发生率均显著升高，但中国患者使用PPI后SBP发生率未显著升高[OR=1.39，95%CI（0.61，3.19），P=0.44]。结论：肝炎肝硬化患者在使用PPI时会显著增加SBP的发生风险，在中国患者中未得到该结论，主要是由于纳入研究数过少，质量不高导致的，故应谨慎对待；该类患者应在合理评估病情后谨慎使用PPI。

关键词 质子泵抑制剂；肝炎后肝硬化；自发性细菌性腹膜炎；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the relationship of proton pump inhibitor （PPI） with the risk of spontaneous bacterial peritonitis （SBP） in patients with posthepatitic cirrhosis systematically. METHODS： Retrieved from PubMed， Web of science， Science director， CJFD， Wanfang database and VIP， case control and cohort studies about the risk of SBP （incidence of SBP） in patients with posthepatitic cirrhosis （with infection or cirrhotic ascites pahaps） using PPI were collected during Jan. 1st， 2008-Feb. 1st， 2017. The data extraction and quality assessment method of NOS were performed for included literatures， and then data analysis was achieved by using the RevMan 5.3 software. RESULTS： A total of 18 studies were included， involving 8 486 patients. Meta-analysis showed that the use of PPI in patients with posthepatitic cirrhosis could increase the risk of SBP [OR=1.77， 95%CI（1.39，2.24）， P<0.001]. Subgroup analysis showed that the incidences of SBP in patients from different geographical regions Europe [OR=1.87， 95%CI（1.32，2.66）， P<0.001]， North America [OR=2.35， 95%CI（1.64，3.36）， P<0.001]， Asia [OR=1.75， 95%CI（1.12，2.71）， P=0.01] were all increased significantly after using PPI； the incidences of SBP in patients with cirrhotic ascites [OR=1.99， 95%CI（1.33，2.98）， P<0.001] or cirrhosis [OR=1.56， 95%CI（1.27，1.99）， P<0.001] were also increased significantly after using PPI，but the incidence of SBP was not increased significantly after using PPI in Chinese patients [OR=1.39， 95%CI（0.61，3.19）， P=0.44]. CONCLUSIONS： The risk of SBP in the posthepatitic cirrhosis patients will be increased significantly when using PPI. This conclusion isnt get in Chinese patients due to the less number of included studies and low quality，and it should be treated with caution.Overall， the patients with posthepatitic cirrhosis patients should be careful to use PPI after a reasonable assessment of the conditions.

KEYWORDS Proton pump inhibitors； Posthepatitic cirrhosis； Spontaneous becterial peritonitis； Meta-analysis

肝炎后肝硬化患者常使用质子泵抑制剂（Proton pump inhibitor，PPI）来预防和治疗门脉高压性下腔静脉出血和消化道出血。然而，有研究发现，患者使用PPI可能会增加自发性细菌性腹膜炎（Spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的发生风险[1-3]。其潜在的原因在于抑酸治疗常使胃肠道pH持续保持在较高水平，当pH>3.8时，胃肠道细菌开始过度生长，长期抑酸导致肠道菌群失调、移位。肝病患者由于肠道壁水肿，肠道屏障能力减弱、通透性增高，使穿透性细菌易从肠道漏出侵入腹腔繁殖而引起腹腔感染，导致SBP。基于上述假设，各国学者进行了大量临床研究，探索PPI与SBP的相关性，Min YW等[3]研究发现肝炎肝硬化患者使用PPI会增加SBP风险，而Terg R等[4]却认为肝炎肝硬化患者使用PPI不会增加SBP风险，因此该结论至今仍未达成共识。还有相关研究采用Meta分析方法对部分国外的相关研究进行了系统分析，发现药物抑酸治疗与肝硬化住院患者SBP发生风险相关，使用PPI的肝硬化患者发生SBP的风险约为未使用该药物患者的3倍[1]。然而，该研究并未纳入中国人群数据进行分析。我国是肝病大国，使用PPI是否会增加SBP发生风险对于中国肝病患者治疗尤为重要。因此，本文首次纳入中国人群的临床研究数据，对国内外相关文献进行Meta分析，系统评价肝炎肝硬化患者使用PPI是否会增加SBP发生的风险，为进一步临床合理使用PPI提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 使用PPI对肝炎后肝硬化患者SBP发生率影响的病例对照和队列研究试验，盲法不限。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合《内科学》第8版中有关肝炎后肝硬化入院诊断标准的患者[5]，并在住院后发生SBP；患者在住院后使用PPI（疗程0～7 d或者≥8 d）。使用PPI 2周内接受抗菌治疗的患者；接受免疫抑制治疗的患者；接受过肝移植治疗的患者；合并其他胃肠道感染（如肝脓肿等）从而导致腹膜炎的患者均排除。

1.1.3 干预措施 试验组患者在住院后给予PPI进行抑酸治疗，给药途径为静脉注射或静脉滴注；对照组患者在住院后未接受PPI治疗。两组患者均给予护肝、消退黄疸等基础支持治疗。

1.1.4 结局指标 SBP的发病率。

1.1.5 排除标准 ①重复性研究；②没有可提取的数据；③研究中诊断不明或疗效结果指标不明确；④结局指标并非发生SBP。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Web of science、 Science director数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库。检索时限为2008年1月1日-2017年2月1日。英文检索词包括“Proton pump inhibitors” “Spontaneous bacterial peritonitis” “Cirrhotic patients”；中文检索词包括“肝炎后肝硬化” “质子泵抑制剂” “自发性细菌性腹膜炎”。

1.3 资料提取与质量评价

制作文献登记表，然后由两位研究员独立对纳入的文献进行数据提取，提取的信息包括作者姓名、发表年限、研究的样本量、是否确诊SBP、患者所在地区和疾病类型等。

按照纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）的质量评价标准，由两位评价员独立对纳入的文献进行质量评价，分别评价病例对照和队列研究两种研究类型。NOS评分标准包括研究人群选择（0～4分）、组间可比性（0～2分）、暴露评价或结果评价（0～3分）。满分为9分，得分在7分及以上为高质量研究。

1.4 统计学方法

使用Rev Man 5.3软件进行统计分析。首先对纳入的文献进行异质性检验，当P>0.05，I 2≤50%时，认为各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；反之，则采用随机效应模型进行分析，并采用亚组分析等方法找出产生异质性原因。采用Z检验验证统计指标是否有意义，计算得到SBP发生率的μ值；P<0.05时认为统计指标有意义。试验的效应指标采用比值比（OR）进行评价，该值等于1时，或95%置信区间（CI）包含了1，统计指标的差异无意义。根据倒漏斗图是否对称来判断其偏倚的大小。敏感性分析排除可能影响结果的因素后重新估计合并效应量，若结果未发生翻转，说明结果可信；反之说明有潜在的偏倚因素。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

根据检索词从各数据库中共检索出文献611篇，其中英文文献582篇，中文文献29篇，通过阅读题目、摘要和全文后，排除不相关文献560篇，筛选获得相关文献51篇，根据文献纳入与排除标准剔除33篇，最终纳入18篇（项）研究，合计8 486例患者[2-4，6-20]。研究开展的地域范围涵盖美洲、欧洲、亚洲、大洋洲等，其中以亚洲国家开展的研究规模最大，研究人数最多，研究对象为中国人的研究有3项[12，19-20]，病例数为3 725人。纳入研究基本信息见表1。

2.2 方法學质量评价结果

病例对照研究共8项[4，7，9-11，14，16，18]：在研究人群选择上，1项研究评分为1分[18]，其余均为2分[4，7，9-11，14，16]；在组间可比性上，4项研究评分为1分[4，9-10，18]，4项研究评分为2分[7，11，14，16]；在暴露评价上，1项研究评分为3分[16]，其余均为2分[4，7，9-11，14，18]；8项研究的总分为4～7分。队列研究共10项[2-4，8，12-13，15，17，19-20]：在研究人群选择上，2项研究评分为4分[12，15]，其余均为3分[2-4，8，13，17，19-20]；在组间可比性上，3项研究评分为1分[2，4，12]，其余均为2分[3，8，13，15，17，19-20]；在结果评价上，4项研究评分为2分[2，15，19-20]，其余均为3分[3-4，8，12-13，17]；10项研究的总分为6～8分。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 PPI使用与SBP发生风险的Meta分析 18项研究（8 486例患者，报道了使用PPI与SBP发生风险的关系[2-4，6-20]，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=57%），采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析，结果显示，试验组（Experimental）患者SBP发生率显著高于对照组（Control），差异有统计学意义[OR=1.77，95%CI（1.39，2.24），P<0.001]。肝炎后肝硬化患者使用PPI发生SBP风险的Meta分析森林图见图1。

2.3.2 亚组分析结果 由于不同地域、不同研究类型（病例对照研究和队列研究）及不同疾病类型的临床研究结果存在差异，对研究开展的地域、研究类型与疾病类型进行亚组分析，结果见表2。

由表2可知，亚洲[OR=1.75，95%CI（1.12，2.71），P=0.01]、欧洲[OR=1.87，95%CI（1.32，2.66），P<0.001]和北美洲[OR=2.35，95%CI（1.64，3.36），P<0.001]中，试验组患者SBP发生率均显著高于对照组，差异均有统计学意义。在病例对照研究[OR=2.45，95%CI（1.93，3.11），P<0.001]、队列研究[OR=1.31，95%CI（1.09，1.56），P=0.003]患者中，试验组患者SBP发生率均显著高于对照组，差异均有统计学意义。肝硬化腹水[OR=1.99，95%CI（1.33，2.98），P<0.001]、肝硬化[OR=1.56，95%CI（1.27，1.99），P<0.001]患者中，试验组患者SBP发生率均显著高于对照组，差异均有统计学意义，但在中国人群中差异无统计学意义[OR=1.39，95%CI（0.61，3.19），P=0.44]。

2.4 敏感性分析和发表偏倚

去除低质量（NOS评分<7分）研究后进行Meta分析。结果，试验组患者SBP发生率仍显著高于对照组[OR=1.35，95%CI（1.13，1.60），P<0.001]，采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析，试验组患者SBP发生率仍显著高于对照组[OR=1.64，95%CI（1.42，1.89），P<0.001]，结局均未发生翻转，表明结果稳定性较高。去除样本量最大的研究后进行Meta分析，结果，异质性有所降低[OR=1.80，95%CI（1.55，2.10），P<0.001]，分析结果与排除该文献前有显著差异；这篇文献也被纳入亚洲地域的亚组分析中，可能是造成亚组分析中亚洲人群数据存在高异质性的原因，当在亚组分析中去除这篇文献后，Meta分析结果为[OR=1.88，95%CI（1.51，2.34），P<0.001]，异质性较去除该篇文献前有所降低，但OR变化不大。对纳入的研究繪漏斗图发现并不对称，提示可能存在发表偏倚。对纳入的研究分析发现， OLeary JG等[2]研究的病例为肝硬化合并感染，感染类型包括尿路感染、自发性腹膜炎感染、自发性菌血症感染、下呼吸道感染、软组织或皮肤感染、其他感染6类，可能会对Meta分析结果造成偏倚，但由于这篇文章病例数较少，对该文章进行剔除后进行偏倚分析，发现偏倚性并无太大变化，表明该研究不是引起偏倚的主要因素；而除去对异质性影响最高的文献（Huang KW等[12]的研究）后，数据散布在均值附近，漏斗图较对称，表明研究的发表偏倚较小，结果可信度高。去除高异质性文献后的倒漏斗图见图2。

3 讨论

SBP会使肝脏受损加重，合并SBP常加速肝损害、肝肾综合征和肝性脑病等严重并发症，甚至会导致患者死亡，所以SBP应早诊断、早治疗[21]；PPI对肝病患者进行抑酸治疗在临床较为普遍，然而肝病患者使用PPI是否增加SBP发生的风险一直存在较大争议。

本研究对18篇文献包含8 486名患者关于使用PPI是否会增加SBP风险进行了Meta分析。结果表明，使用PPI的肝炎后肝硬化患者发生SBP的风险高于未使用PPI的患者，差异有统计学意义。亚组分析结果显示，北美患者在使用PPI后发生SBP的风险高于未使用PPI的患者，差异有统计学意义，此结论验证了美国肝硬化指南[22]中指出的“大规模回顾性研究表明，PPI用于肝硬化及腹水患者发生SBP的风险增加”的提示；亚洲和欧洲地区人群使用PPI发生SBP风险均高于未使用PPI的患者，差异均有统计学意义，但在中国患者中差异无统计学意义，可能是由于纳入研究数过少、质量不高引起的。因此，不同地区肝病患者使用PPI发生SBP风险均会增加。对研究类型进行亚组分析结果表明，队列研究中使用PPI会增加SBP风险，差异有统计学意义，该结论与2016年的一篇Meta分析[23]结论相反，这可能由于本研究纳入了2016年新发表的两篇队列研究数据[7，11]，这两篇文献中结论均为使用PPI可增加SBP风险。因此，PPI会增加SBP风险的结论需要更多前瞻性研究来验证。敏感性分析发现，排除样本量最大的一篇文献后异质性发生显著变化（I 2从57%降至31%），但总体的结论并没有发生显著改变，仍表明肝炎后肝硬化患者使用PPI会增加SBP发生风险。

本研究的局限性包括：由于文献中大都缺乏PPI使用的剂型、剂量、PPI治疗持续时间及肝硬化患者严重程度（比如终末期肝病模型和Child-pugh分级标准）的数据，因此本文并没有分析以上因素对SBP发生率的影响，也未分析患者使用PPI是否会增加其病死率，需要搜集更多的临床数据对以上因素进行综合分析来系统阐明PPI与SBP的相关性。

综上所述，肝炎后肝硬化患者使用PPI会增加自发性细菌性腹膜炎的风险，虽然在中国患者中未得出该结论，但仍应谨慎对待。总体而言，该类患者需谨慎使用PPI或选择影响较小的组胺H2受体拮抗药代替。

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（收稿日期：2017-11-13 修回日期：2018-04-16）

（编辑：刘明伟）