IgA肾病5型辨证与微观辨证的相关性研究

陈洪宇 俞东容 张敏鸥 胡云琴 周柳沙 王晓伟 曾佳丽

摘要目的：观察IgA肾病五型辨证与肾脏病理的相关性，探索IgA肾病中医微观辨证依据。方法：选取2012年1月至2013年2月浙江中医药大学附属广兴医院收治的符合入选标准的原发性IgA肾病患者373例，收集患者一般情况，中医四诊及辨证分型、肾病理资料，分析比较IgA肾病五型辨证与肾脏病理的相关性。结果：373例原发性IgA肾病患者常见证候是肾虚证、肾虚证+瘀痹证、单独瘀痹证、单独风湿证、风湿证+瘀痹证和肝风证+风湿证6种。免疫荧光提示单独风湿证、风湿证+肝风证均和C1q沉积具有一定的相关性。Katafuchi评分可作为IgA肾病五型辨证的微觀辨证参数，积分高低可以反映病机的演变与发展。含有风湿证的IgA肾病牛津分型积分高，提示肾脏病理活动性大，病情易进展迅速。结论：IgA肾病五型辨证分型与免疫荧光C1q沉积、Katafuchi评分及牛津分型等大部分肾脏病理指标具有相关性。

关键词IgA肾病；中医证候；微观辨证

Correlation Study between Five Syndrome Differentiation and Microscopic Syndrome Differentiation of IgA Nephropathy

Chen Hongyu， Yu Dongrong， Zhang Minou， Hu Yunqin， Zhou Liusha， Wang Xiaowei， Zeng Jiali

（Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310007， China）

AbstractObjective：To observe the correlation between TCM syndrome differentiation of IgA nephropathy and renal pathology， and explore the basis of TCM microcosmic syndrome differentiation. Methods：A total of 373 patients with primary IgA nephropathy in our hospital from January 2012 to February 2013 were enrolled in the study. The general data of patients， the four diagnoses and syndrome differentiation of TCM， and the pathological data of nephropathy were collected to analyze the correlation between the syndrome differentiation of IgA nephropathy and renal pathology. Results：The common TCM syndromes of 373 IgA nephropathy patients were kidney deficiency syndrome， kidney deficiency with stasis bi syndrome， stasis bi syndrome， winddampness syndrome， winddampness and stasis bi syndrome， and the liver wind syndrome and winddampness syndrome. Immunofluorescence suggested that there was certain correlation between winddampness syndrome， winddampness and liver wind syndrome and C1q deposition. Katafuchi score could be used as the microcosmic parameter of IgA nephropathy TCM syndrome differentiation， and the score level could reflect the evolution and development of pathogenesis. IgA nephropathy with winddampness syndrome had a high score of Oxford classification， which suggested that the renal pathological activity was high and the disease was easy to progress rapidly. Conclusion：The TCM syndrome differentiation of IgA nephropathy is correlated with most renal pathological indexes such as immunofluorescence C1q deposition， Katafuchi score and Oxford classification.

Key WordsIgA nephropathy； TCM syndrome； Microcosmic syndrome differentiation

中图分类号：R2565文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.052

IgA肾病（IgA Nephropathy，IgAN）是我国最常见的原发性肾小球疾病、须依靠肾活检、以肾小球系膜区有广泛的IgA免疫复合物沉积为主的病理学特点一组肾小球疾病，临床表现多样，有镜下血尿、肉眼血尿、程度不同的蛋白尿、高血压、肾功能异常等[1]。IgAN常常发病隐匿，少量蛋白尿伴或不伴镜下血尿的无症状型IgAN是最常见的临床类型，但肾病理损伤往往与临床表现不匹配，即临床表现轻而病理损伤重。

大量临床实践证实，中医药在IgAN治疗上具有一定的疗效，可改善患者的临床症状、提高生命质量，但中医还存在着对IgA肾病认识的局限性、辨证方法不统一，证型重叠等问题。IgA肾病五型辨证，是全国名中医王永钧先生及其团队历时20余年从临床摸索实践归纳得出的中医辨证分型方案，由于其辨证方法简洁易操作，且在该辨证指导下治疗有较好的临床效果，因此已在国内多地进行了临床推广。本文叙述了IgA肾病五型辨证与肾脏病理的相关性研究，以探索IgA肾病微观辨证依据，进一步加强中医辨证分型体系的客观化。

1资料与方法

11一般资料选取2012年1月至2013年2月杭州市中医院收治的符合入选标准的原发性IgA肾病患者373例，均经肾穿刺活检病理确诊为原发性IgAN。收集患者临床一般资料，由2位中医师，在不了解患者临床资料和病理结果的情况下，按照传统中医辨证方法，对所有患者分别进行中医四诊资料的收集以及辨证分型。所有患者肾活检标本均进行常规免疫荧光、HE染色、PASM染色和Masson染色。肾病理切片由我院肾病病理诊疗中心进行阅片评分和肾脏病理诊断，采用Katafuchi积分及牛津分型。

12診断标准经肾活检免疫病理显示以IgA为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区，并以肾小球系膜增生为基本组织学改变，并排除继发性肾病患者。

13纳入标准经肾穿刺确诊为IgAN并排除继发性肾病患者。

14排除标准过敏性紫癜、狼疮性肾炎、乙型肝炎、肝硬化、类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、肿瘤、酒精性肝病、Reiter′S综合征等继发性IgA肾病者；合并其他原发性肾小球疾病的患者；合并有心、脑、肺、肝、造血系统、糖尿病等严重原发性疾病，或有恶性肿瘤、活动性结核病等消耗性疾病的患者；合并药物、代谢等其他原因所致的肾小管间质病变患者；不能进行肾穿刺病理检查者；妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女；精神病患者、不能合作者。

15观察指标

151中医辨证分型分型标准参考IgAN虚、瘀、风湿证辨证方案（参照王氏等的5型辨证方案[2]）：分为肾虚证、瘀痹证、风湿证、肝风证、溺毒证。1）肾虚证：主症：尿有微量泡沫（尿蛋白定量<10 g/24 h或兼有多行性红细胞尿）。次症：腰酸乏力，气短懒言，易感冒，自汗盗汗，夜尿增多，手足心热，目睛干涩，咽干咽燥。舌脉：脉细或细数，舌红或淡红，舌体胖或边有齿痕，苔薄。2）瘀痹证：主症：持续性血尿。次症：腰痛固定，病久，舌下脉络瘀滞，皮肤瘀斑、瘀点，肢体麻木，肌肤甲错。舌脉：脉细或涩，舌质紫暗或有瘀点瘀斑。3）风湿证：主症：尿多泡沫（尿蛋白定量≥10 g/24 h或兼有多行性红细胞尿）。次症：水肿，腰困、重、痛，头身肌肉肢节酸楚，皮肤瘙痒，恶风。舌脉：脉细滑或弦，舌苔薄腻。4）肝风证：主症：头晕，脉弦，（血压>140/90 mmHg，不少于2次在非同日静息状态下所测），伴有泡沫尿。次症：头痛，视物模糊，甚则黑蒙，急躁易怒，震颤，搐搦。舌脉：脉弦细或弦数，舌红苔薄或腻。5）溺毒证：主症：口气或呼气时有尿臭，肾功能重度下降（GFR≤29 mL/min·173 m2）。次症：纳呆、泛恶，面色不华，畏寒怕冷，形神疲惫。舌脉：脉细弱，舌淡苔腻。

152Katafuchi积分肾小球积分：系膜增殖（1～4分），节段损害（0～4分），球性硬化（0～4分）。肾小管间质积分：间质炎性细胞（0～3分），间质纤维化（0～3分），肾小管萎缩（0～3分）。血管积分：壁增厚（0～3分），透明变（0～3分）。共27分。（1998年[3]）

153牛津分型指标系膜增殖（M）；毛细血管内增生性病变（E）；节段硬化与粘连（S）；间质纤维化或小管萎缩（T）[4]。

16统计学方法采用SPSS 190统计软件进行数据处理，所有数据均进行正态分布检验，组间比较用独立样本t检验、LSD方差分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示；非正态分布、方差不齐用MannWhitney秩和检验、KruskalWallis检验，计数资料用例数或百分比表示。中医证型与卡氏评分、牛津分型组间比较用卡方检验、MannWhitney检验、KruskalWallis检验等。以P<005为差异有统计学意义。

2结果

21一般资料的分布特点373例IgA肾病患者中男170例（456%），女203例（544%），其中年龄11～68岁，平均年龄（3502±1157）岁，其中21～40岁年龄段患者较多共229例，占614%。伴有高血压者79例（212%）。从发病到肾穿病程为1 d至30年，平均2595个月。

22中医辨证分型的分布特点对373例病例进行中医证候分型发现，相同证型病例数≥10例的有六组，共352例，分别为单独肾虚证、肾虚证+瘀痹证、单独瘀痹证、单独风湿证、风湿证+瘀痹证73例、肝风证+风湿证。相同证型病例数≤10例的共21例包括肝风证+风湿证+瘀痹证、肝风证+肾虚证+瘀痹证、肝风证+肾虚证、溺毒证+肾虚证+肝风证及溺毒证+风湿证。见表1。

23肾病理的分布特点

231肾病理免疫荧光分布特点373例IgAN患者肾穿刺活检免疫荧光均有IgA沉积，其中伴C3沉积者占973%，伴IgM沉积占887%，伴IgG沉积者占448%，伴C1q沉积者占391%。见表2。

232肾基本病理类型分布特点373例IgAN患者肾病理类型均以系膜增生作为基础病变，其中系膜增生伴球性及节段性硬化及新月体形成例数最多，其次为系膜增生伴球性硬化，单纯系膜增生型。部分系膜增生伴有2～4种病变，伴节段性硬化178例，伴新月体形成121例，伴球性硬化240例，伴节段性纤维素样坏死27例，伴节段性新月体形成87例，伴圆形透明滴形成6例。见表3。

233牛津分型分布特点373例IgA肾病患者牛津分型中，以M1E0S1T0多见。见表4。

24IgAN各中医证型与肾病理相关性

以下对相同证型病例数≥10例的六组共352例IgAN患者进行病理相关性研究。其余21例因相同证型病例数≤10例而未予分析。

25%，T1表示间质纤维化或小管萎缩26%～50%，T2表示间质纤维化或小管萎缩>50%

241中医证型与肾病理免疫荧光的关系本研究数据显示，352例IgAN患者中医各辨证分型均有IgA沉积，其次大部分伴C3沉积，再次为IgM沉积，IgG沉积，伴有C1q沉积最少。中医证型分布与C1q沉积有显著相关性（P<001）。进行中医各证型2组间C1q沉积相关性比较，提示单独风湿证与风湿证+肝风证均和C1q沉积有相关性。见表5。

242中医证型与基本病理类型的关系352例IgAN患者中医证型的分布与肾脏基本病理类型间具有相关性（P<005），单独肾虚证以系膜增生伴球性及节段性硬化及新月体形成多见，其中单独瘀痹证及单独风湿证以系膜增生型多见，肾虚+瘀痹证以系膜增生伴球性硬化多见，其次为系膜增生伴球性及节段性硬化及新月体形成；瘀痹+风湿证与风湿+肝风证则均以系膜增生伴球性及节段性硬化及新月體形成多见。见表6。

243中医辨证分型与Katafuchi评分的关系中医证型与肾小球改变：中医证型随单独瘀痹证、肾虚证+瘀痹证、单独肾虚证、瘀痹证+风湿证、风湿证+肝风证5种证型的改变，肾小球积分、肾小球系膜增殖程度、节段损害、球性硬化的积分依次升高。瘀痹证+风湿证、风湿证+肝风证2种证型的肾小球

系膜增殖程度、节段损害、球性硬化的积分与单独肾虚证、单独瘀痹证、肾虚证+瘀痹证比较，差异有统计学意义（P<001）。中医证型与肾小管、肾间质改变：肾虚证+瘀痹证、单独肾虚证、单独风湿证、风湿证+肝风证，此4种证型的肾间质、肾小管的损害依次加重；间质炎性细胞浸润的程度在单独风湿证与其他组比较，差异有统计学意义（P<005）。

中医证型与血管改变：单独瘀痹证、肾虚证+瘀痹证、风湿证+肝风证分别与其他5组两两比较的血管积分差异有统计学意义（P<005）。中医证型随单独瘀痹证、肾虚证+瘀痹证、单独风湿证、瘀痹证+风湿证、风湿证+肝风证5种证型的改变，提示管壁的损害逐渐加重，单独瘀痹证、风湿证+肝风证分别与其他组比较，差异均有统计学意义（P<001）。

再进一步将卡氏积分的各指标分别与各中医证型进行分析，提示：单独肾虚证与球性硬化积分、间质纤维化积分、肾小管萎缩积分有显著相关性（P<001）。单独瘀痹证与血管壁增厚积分、透明样变性积分有显著相关性（P<001）。单独风湿证与肾小球细胞增殖程度积分、间质炎性细胞浸润积分有显著相关性（P<001）。肾虚证+瘀痹证与肾小球积分、节段损害积分、球性硬化积分、肾小管间质积分、间质纤维化积分、肾小管萎缩积分、血管积分、血管壁增厚积分、透明样变性积分有相关性（P<005）。瘀痹证+风湿证与卡氏总积分、肾小球积分、肾小球细胞增值程度积分、节段损害积分、球性硬化积分、肾小管间质积分、间质纤维化积分、肾小管萎缩积分、血管壁增厚积分、透明样变性积分有相关性（P<005）。风湿证+肝风证与卡氏总积分、肾小球积分、肾小球细胞增值程度积分、节段损害积分、球性硬化积分、肾小管间质积分、间质炎性细胞浸润积分、间质纤维化积分、肾小管萎缩积分、血管积分、血管壁增厚积分、透明样变性积分有相关性（P<005）。

244中医证型与牛津分型的关系在352例IgA肾病患者牛津分型中，中医辨证分型与毛细血管内增生性病变E、节段硬化与粘连S、间质纤维化或小管萎缩T有显著相关性（P值均<001）。中医各组证型以M1E0S1T0多见，均有系膜增殖M1；单独风湿证、风湿证+肝风证E1病变的较多，单独瘀痹证与肾虚+瘀痹证T0较多；风湿+肝风证、单独肾虚证组S1较多（P<005）。见表8。

3讨论

IgA肾病占到我国原发性肾小球疾病的45%～50%，其中15%～20%的患者在10年内将进入终末期肾脏疾病。与其他原发性肾小球疾病不同的是，IgA肾病的诊断上具有组织结构和病变上的多样性及其在临床上缺乏特定表现，既可有单纯系膜增生、局灶节段硬化，也可有新月体形成，广泛的肾小球硬化，甚至微小病变。从本研究中可以观察到，373例IgAN肾基本病理类型变化的多样性，在均以系膜增生的基础病变，常伴有2～4种病变，也是造成临床难治的原因之一。诸多临床报告表明中医药在IgAN治疗上具有独特优势，使用率较高，但王颖超等[5]收集我国19家三级甲等医院中第一诊断为“IgA肾病”的2 683例住院患者资料发现，目前IgA肾病临床中医辨证分型和IgA肾病的中西医治疗仍缺少统一规范化。

本文参照王氏等[2]的IgA肾病中医辨证分型方案进行研究，即肾虚证、瘀痹证、风湿证、肝风证、溺毒证五型。研究发现IgAN中医证候，单独证型以肾虚证、风湿证最常见，其次为瘀痹证；联合证型以肾虚证+瘀痹证最多；含有肾虚证的证型所占比例最多；临床未见到单独的肝风证与溺毒证，提示肝风证与溺毒证往往出现在疾病后期，并伴随其他证候出现。

免疫荧光提示均有IgA沉积，伴有C3沉积最多，其次IgM沉积、IgG沉积，伴有C1q沉积最少。本研究发现，单独风湿证与风湿证+肝风证均与C1q沉积有密切相关性。由于C1q是构成补体C1的重要成分，也是免疫复合物通过经典途径或活化补体的启动因子，既往研究证实C1q多见于免疫性疾病的活动性病变时，说明IgAN出现风湿证、风湿证+肝风证时，疾病处于活动进展期，需积极治疗。

本研究基本病理类型分布印证了IgAN以系膜增生为基本病理改变，同时相当一部分患者伴有局灶节段/球性硬化，提示系膜增生与局灶节段硬化/球性硬化这2种病理改变是IgA肾病中最常见的。中医证型与基本病理类型具有一定的相关性。

Katafuchi评分是对肾小球、肾小管间质及血管各项病理参数的半定量积分，能够较客观的反应肾脏病理改变。肾小球硬化、新月体形成、肾小管病变和血管损伤，是IgA肾病预后不良的指征，并且肾病理积分越高，预后越差。夏金金等[6]采用横断面調查方法，收集103例脾肾气虚型的IgA患者资料发现脾肾气虚型IgA肾病患者的肾病理Katafuchi积分与中医体质辨识有显著相关，由此我们可以推断“脾肾气虚型”辨证分型可能不适合于IgA肾病的中医分型。本研究通过分析IgA肾病中医五型辨证分型与Katafuchi评分的相关性可知，风湿证+肝风证各积分最高，小球病变、小管间质病变、血管病变最重，其次病变由重到轻依次为瘀痹证+风湿证、单独风湿证、单独肾虚证、单独瘀痹证；风湿证组与肾小球细胞增值程度积分、间质炎性细胞浸润积分相关性最密切，以活动性病变为主；瘀痹证组与血管壁增厚积分、透明样变性积分相关性最密切，以血管损伤为主。提示单独风湿证的炎性细胞浸润程度高于其他证型。因此我们推断，中医五型辨证与Katafuchi评分具有相关性，Katafuchi评分各积分可作为中医宏观辨证的微观辨证参数，积分高低可以反映病机的演变与发展。

IgA肾病牛津病理总积分是根据病理指标与预后之间相关性分析的研究结果，提出系膜细胞增生、节段性肾小球硬化或球囊粘连、肾小球毛细血管内细胞增生、肾小管萎缩/间质纤维化是影响肾脏预后的独立危险因素。车妙琳等[7]收集108例IgA肾病发现中医证型与牛津病理组织学改变及病变程度显著相关，脾肾阳虚证的牛津病理总积分最高，其次为肝肾阴虚证，脾肾气虚证与气阴两虚证较低。本研究352例IgA肾病患者牛津分型中，中医各组证型以M1E0S1T0多见，含有风湿证组的毛细血管内增生性病变E较多见；单独肾虚证与风湿证+肝风证的节段硬化与粘连S较多见；风湿证+肝风证的间质纤维化或小管萎缩T最重，从而可以推断风湿证+肝风证组病情最重；单独瘀痹证与肾虚证组+瘀痹证病情较轻；以上均提示含有风湿证组病理活动性大，其病情易进展迅速。

总之，IgA肾病患者的中医五型辨证与肾脏病理之间大部分指标具有显著的相关性，中医证型与免疫荧光C1q沉积、肾脏基本病理类型、Katafuchi评分各积分及牛津分型具有相关性。IgA肾病五型辨证的病机演变与发展可参考Katafuchi评分和牛津分型的积分高低，同时中医辨证含有风湿证的IgA肾病患者肾脏病理活动性指标较高，临床应予以重视。

参考文献

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