槐耳颗粒联合吡柔比星介入治疗乙型肝炎肝癌患者的临床疗效

王冠蕾 富大智 王本刚

摘要目的：觀察槐耳颗粒联合吡柔比星介入治疗乙型肝炎病毒（HBV）DNA阴性的乙肝肝癌患者的临床疗效并记录其不良反应。方法：选取2012年2月至2016年2月（随访时间为1年）在中国医科大学附属第一医院肝胆外科住院符合临床研究标准的HBV DNA阴性的肝癌患者120例（完成临床研究且临床资料数据可靠的96例），随机分为干预组与对照组，每组60例。对照组给予介入治疗（盐酸吡柔比星+超液化碘油）+替恩卡韦（抗病毒治疗）+常规保肝治疗；干预组在对照组的基础上给予槐耳颗粒治疗，2组均连续治疗6个月。治疗后比较2组的临床疗效、HBV DNA定量、肝酶、免疫学指标。结果：治疗后干预组近期及远期临床疗效均优于对照组（P<005），治疗前2组的肝酶、HBV DNA定量、免疫学指标差异无统计学意义（P>005），治疗后2组的肝酶、HBV DNA定量较治疗前有所降低（P<005），且干预组低于对照组（P<005），治疗后2组的免疫学（细胞免疫、体液免疫）指标均优于治疗前（P<005），且干预组优于对照组（P<005）。2组治疗中均出现白细胞降低、血小板计数降低、恶心、呕吐等不良反应。结论：槐耳颗粒联合介入治疗能很好的提高乙肝肝癌的临床疗效，且不良反应少。

关键词槐耳颗粒；介入治疗；乙型肝炎；肝癌；临床疗效

Clinical Efficacy Analysis of Huaier Granule Combined with Interventional Treatment on Patients with HBV DNAnegative Hepatitis B

Wang Guanlei， Fu Dazhi， Wang Bengang

（Department of Thoracic Surgery， The First Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110001， China）

AbstractObjective：To observe the clinical efficacy of Huaier granule combined with interventional treatment on patients with HBV DNAnegative Hepatitis B and record the adverse reaction. Methods：A total of 120 liver cancer patients with HBV DNAnegative Hepatitis B were randomly divided into intervene group and control group， with 60 patients in each group. Control group received intervention， percutaneous puncture of femoral artery， then injected Pirarubicin hydrochloride for injection + lipiodol in parent artery until blood stagnation + antivirus （entecavir）， and also conventional liver protection therapy was conducted； intervene group additionally received Huaier granule for continuous 6 months. Clinical efficacy， HBV DNA quantification， and liver function indexes in the two groups were compared. Results：After treatment， short and longterm clinical efficacy in observation group was significantly better than the control group （P<005）. Before the treatment， there were no significant differences in HBV DNA quantification and liver function （P>005）. After treatment， the HBV DNA quantification and liver function were both lower than before treatment in both groups （P<005）， and the HBV DNA quantification and liver function were lower in the intervene group than control group （P<005）. After treatment， the cellmediated immunity and humoral immunity were both better than before treatment in both groups （P<005）， and the cellmediated immunity and humoral immunity were better in the intervene group than control group （P<005）. During the treatment， reducing leucocyte and platelet， nausea， vomit， etc. were occuring in both groups. Conclusion：Huaier granule combined with interventional treatment on patients with HBV DNAnegative Hepatitis B can improve the clinical efficacy， with less side effects.

Key WordsHuaier granule； Interventional treatment； Hepatitis B； Liver cancer； Clinical efficacy

中图分类号：R2895；R7357文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.009

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）通过侵袭肝细胞DNA而诱导肝细胞损伤，其病毒感染率可以达到60%～70%，我国乙型肝炎发病率较高，因此，是诱发肝癌的重要因素[12]。乙型肝炎合并肝癌在发病早期临床症状不明显，但是，随着肿瘤细胞的转移，可出现腹胀、肝疼、消瘦等临床表现。肝动脉栓塞化疗（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）目前仍是有效治疗手段，该治疗方案具有微创、损伤小的特点，但是，仍不能抑制肿瘤细胞扩散，也不能降低肝肾衰竭的发生率[3]。替恩卡韦是一种新型的抗病毒药物，既往临床研究已经证实该药能抑制HBV DNA进行复制，抑制肿瘤转移[4]。槐耳颗粒是一种已经广泛应用于肝癌介入治疗术后的辅助性用药，有很好的临床疗效[5]。但是，既往对槐耳颗在乙型肝炎肝癌中的辅助治疗还未有报道。本研究采用槐耳颗粒联合TACE治疗乙型肝炎肝癌，现报道如下。

1资料与方法

11一般资料选取2012年2月至2016年2月（随访时间为1年）在我院肝胆外科住院的120例（完成临床研究且临床资料数据可靠的患者96例，且所有患者均为第1次接受TACE治疗）HBV DNA阴性的肝癌患者，按照入组先后顺序分为对照组和干预组，2组均为60例，最后顺利完成完成临床研究且数据可靠干预组49例、对照组47例。2组年龄33～72岁，体重指数23～26 kg/m2，顺利完成研究的2组在性别、年龄、病理分期与分型、淋巴细胞浓度、免疫球蛋白水平等比较，差异无统计学意义（P>005），具有可比性。见表1。

12诊断标准经病理诊断确诊（典型的影像学表现以及甲胎蛋白≥500 ng/mL）为肝细胞癌患者。

13纳入标准1）经病理诊断确诊（典型的影像学表现以及甲胎蛋白≥500 ng/mL）为肝细胞癌患者；2）肝功能Childpluge分级为A级、B级；3）Karnofsky评分≥60分。

14排除標准1）Karnofsky评分<60分；2）合并严重慢性病；3）混合细胞性肝癌；4）合并其他恶性肿瘤；5）存在大量腹水；6）出现中枢神经系统的广泛性转移；7）有重要血管及其神经侵蚀。

15脱落与剔除标准1）依从性较差；2）中途放弃治疗或失访。

16治疗方案对照组在接受介入治疗前禁食水4 h，行相关实验室检查（血常规、凝血、肝肾功能、尿常规、心电图），穿刺前对患者的腹股沟处皮肤进行严格消毒，经股动脉穿刺进行造影检查，根据即时动脉造影检查选择插管动脉，将注射用盐酸吡柔比星+超液化碘油注入肿瘤相应供血动脉，至肿瘤供血动脉血流完全停止（4～6周进行1次介入治疗，连续治疗6个月），同时给予常规保肝+抑酸治疗+恩替卡韦片抗病毒（1 mg/d，连续用药6个月）。干预组在对照组的基础上给予槐耳颗粒（20 g/次，3次/d）。对所有患者进行电话随访（1次/周），门诊随访，每2～4周1次。最终完成临床研究的96例，对照组47例（因经济原因退出试验8例，失访5例）、干预组49例（因经济原因退出试验7例，失访4例）。电话随访由专业的护士进行，且指导患者本人及其家属记录不良反应。本临床研究经过中国医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准后进行，所有参加研究的医护人员及其患者本人（包括其家属）均充分了解对本研究，告知患者本人及其家属可能存在的风险，所有参与人员（患者本人、患者家属、医护人员）均签署知情同意书。

17观察指标

171HBV DNA定量采用DNA定量试剂盒进行检测。

172细胞免疫指标检测抽取患者静脉血，用淋巴细胞分离液密度梯度离心法分离外周血中有核细胞，外周血中有核细胞染色标记30 min，溶血10 min，以3 000 r/min离心10 min，弃去上清液，用磷酸缓冲盐溶液（Phosphate Buffer Saline，PBS）冲洗2次，随后上机检测，并采用Cellquest软件进行样本检测，所取标本均在1周内测定。

173体液免疫指标检测治疗前及治疗结束后8 d抽取静脉血5 mL，注入玻璃试管中，静置10 min，以3 000 r/min离心10 min，分离血清在-70 ℃超低温冰箱内保存待测，用免疫散射比浊法检测免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA），操作过程严格按照试剂盒说明进行，所取标本均在1周内测定。

18疗效判定标准近期临床疗效指标：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病变稳定（SD）、病变进展（PD），CR+PR是客观有效率（ORR）；CR+PR+SD是疾病控制率（DCR），治疗过程中行影像学追踪检查及其临床症状进行疗效评定[6]。CR：肿瘤全部消失且保持时间>4周；PR：癌灶最大直径与最大垂径乘积降低<50%或增加<25%；PD：癌灶两径乘积增加≥25%（有可能出现新的转移灶）[7]。ChildPugh评分方案：手术危险度低，预后较好，2年生存率为85%～100%（5～6分）；中等手术危险度，2年生存率为60%～80%（7～9分）；手术高危，2年生存率为35%～45%（≥10分）[8]，以上评估由我科室专业护士进行评估与记录。

19统计学方法采用SPSS 170统计软件对所有数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，2组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后采用配对样本t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，以P<005为差异有统计学意义。

2结果

212组临床疗效比较治疗后干预组近期临床疗效优于对照组，但差异无统计学意义（U=0573，P=0442），但治疗后干预组远期临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（t=2658，P=0021）。见表2、表3。

222组不良反应比较2组主要不良反应为白细胞降低、血小板减少、恶性呕吐）；对照组白细胞降低（33例，7021%）、血小板减少（16例，3404%）、恶性伴呕吐（8例，1702%）；观察组白细胞降低（35例，7143%）、血小板减少（19例，3878%）、恶性伴呕吐（9例，1837%）。TACE后的主要不良反应为腹痛（78例，8125%）、肝周血肿（6例，625%），介入过程中未出现肝衰竭患者。

232组HBV DNA定量及ChildPugh评分比较治疗前2组的HBV DNA定量及ChildPugh评分比较，差异无统计学意义（P>005），治疗后2组的HBV DNA定量及ChildPugh评分均较治疗前有所降低，且差异有统计学意义（P<005），治疗后干预组的HBV DNA定量及ChildPugh评分均低于对照组，且差异有统计学意义（P<005）。见表4。

242组细胞免疫及体液免疫比较2组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA较治疗前有所升高（P<005），CD4/CD8、CD4较治疗前减低（P<005）。治疗后观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA高于对照组（P<005），CD4/CD8、CD4明显低于对照组（P<005）。见表5、表6。

3讨论

肝细胞癌是发病率第2位（第1位为胃癌）的消化系统恶性肿瘤，2007年美国癌症协会调查显示全球新发肝癌711 000例（80%在发展中国家，而我国占55%），且死亡率高居所有恶性肿瘤的第3位，因为我国的乙型肝炎发病率很高，因此我国乙型肝炎肝癌占多数，具有发展较快、易复发的特点，给治疗带来了很大的难度[911]。手术、放疗和化疗是治疗原发性肝癌的3大方法，但是这3种治疗均不能单独应用来控制肿瘤的发生发展，晚期肝癌确诊后的中位生存期仅有2～4个月，因此目前多倾向于联合

治疗[1214]。介入治疗是中晚期乙型肝炎肝癌的首选治疗方案，控制癌灶扩散作用较好，延长患者的生存期，治疗过程中如果出现乙型肝炎病毒激活能导致机体免疫力降低而降低治疗效果。因此，治疗过程中采用抑制HBV復制的同时给予增强机体免疫力的药物成为了乙型肝炎肝癌治疗的新方案[10，1516]。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，通过抑制病毒多聚酶来发挥抗病毒功效，抑制肿瘤的作用主要通过以下3点完成：1）抑制mRNA逆转录；2）转变成三磷酸盐后与HBV多聚酶底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷酸对抗而阻止了HBV多聚酶启动；3）阻滞HBV DNA正链的形成[1718]。槐耳颗粒是一种以虫草菌粉为主要活性成分的药物，广泛应用于肾病的治疗，是呼吸系统肿瘤的化疗辅助性用药，其他肿瘤的化疗应用较少，对人体的免疫功能具有双向调节功能，能很好辅助治疗多种恶性肿瘤[19]。机体免疫功能的发挥主要靠体液免疫与细胞免疫作用，细胞免疫为特异性免疫，主要由T细胞（CD3、CD4、CD8等亚群）来介导，恶性肿瘤患者在经过放化疗及其手术治疗后免疫力下降，且肿瘤患者外周血中的白细胞、淋巴细胞的绝对值明显降低[20]。机体体液免疫主要由B淋巴细胞（分泌IgG、IgM、IgA）介导，是非特异免疫反应。本研究显示，干预组在介入治疗的基础上给予恩替卡韦（抗病毒）+槐耳颗粒（抗肿瘤与提高免疫力）后能很好抑制HBV DNA复制且降低ChildPugh评分，患者的细胞免疫与体液免疫均得到很好的改善，说明该方案治疗的有效性较高。

在TACE的基础上给予恩替卡韦（抗病毒）+槐耳颗粒（抗肿瘤与提高免疫力）能够很好地抑制HBV，提高乙型肝炎肝癌的临床疗效，不良反应小，使肝癌组织内达到有效的药物浓度而发挥抗肿瘤活力，充分阻断肝脏血流，抗肿瘤与抗病毒治疗可达到更好的临床疗效，改善患者的生命质量。

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（2017-06-19收稿责任编辑：杨觉雄）