37例肺大细胞神经内分泌癌的临床分析

沈 晶，沈 捷，胡 克，连 欣，张福泉

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 放射治疗科，北京 100730)

肺大细胞神经内分泌癌(pulmonary large-cell neuroendo-crine carcinoma, LCNEC)属于肺肿瘤中的少见类型，发病率低，自1991年将肺大细胞神经内分泌肿瘤从肺神经内分泌肿瘤中单独提出[1]，历经多次改版，2015最新版WHO肺癌病理分类已将LCNEC与小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)及类癌(typical carcinoid tumor,TC)等共同归于神经内分泌肿瘤范围[2-3]。对于LCNEC，由于其发病率低，报道样本数少，对于此种类型的肿瘤，许多学者做出了研究，普遍认为LCNEC存在恶性程度高、预后差的特性。本研究旨在回顾性分析北京协和医院肺大细胞神经内分泌癌的临床特点及预后因素，并初步探讨放射治疗对其预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集1994-04-30—2014-04-30于北京协和医院就诊并经病理确诊的肺LCNEC患者37例,男性30例,女性7例,年龄47～78岁,中位年龄65岁。吸烟患者32例。分期标准采用国际肺癌研究协会2009年第7版肿瘤-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis, TNM)分期系统:Ⅰ期10例,Ⅱ期8例, Ⅲ期11例,Ⅳ期8例。全部37例患者中,首发症状为咳嗽、咳痰者21 例,咯血4例,胸痛6例。有6例患者为常规体检发现肺内占位就诊。没有患者合并神经内分泌症状。吸烟患者32例。辅助检查：Cyfra211升高的患者有4例，NSE升高的患者有7例，胸部影像学检查示左肺12 例,右肺25例。20例位于肺外周带。

1.2 方法

1.2.1 诊断方法：37例患者均行胸部CT检查发现肺内病变。其中有27例患者经手术确诊，10例患者为气管镜下/CT穿刺活检行病理取材。病理诊断参考2014年WHO提出的病理诊断标准,包括:1)神经内分泌形态；2)高细胞分裂比例；3)坏死；4)NSCLC 细胞学特征；5)突触素(synaptophsin, Syn)、嗜铬素A(chromogranin A, CgA)和CD56/神经细胞黏附分子3种免疫组化标记至少一种阳性或电镜下可见神经内分泌颗粒。

1.2.2 治疗方法：手术切除27例患者，无围手术期死亡。17例患者接受术后辅助化疗,13例接受化疗，分别应用培美曲塞、多西他赛、吉西他滨和紫杉醇等联合铂类等化疗方案。8例患者接受放射治疗，其中行4例同步放化疗，3例序贯放疗，1例复发后胸部放疗。

1.2.3 疗效评估标准：按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版本进行疗效评估。

1.2.4 随访：对全部37例患者临床资料进行回顾性研究,通过查阅病历资料及电话随访,随访内容包括:性别、年龄、 首发症状、吸烟指数、影像学表现、确诊方式、TNM分期、治疗方式及生存时间。随访期为自确诊之日至末次随访日或死亡时间,生存时间从确诊之日算起,随访截止时间为 2016-04-30。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件分析数据,Kaplan-Meier法计算生存率,组间差异采用Logrank检验；对患者性别、年龄、吸烟、肿瘤标志物、免疫指标(Syn、CgA、CD56)、TNM分期及治疗方法等进行单因素或多因素预后分析。

2 结果

2.1 组织病理学及免疫组化特点

手术取材27例，10例为小标本取材。免疫组化阳性率：Syn 75.7%，CgA 59.5%，CD56(NK-1)67.6%。

2.2 疗效及预后

截止2016-04-30，37例患者随访率 100%,共随访12～58个月,中位随访时间21个月。至随访截止日期共死亡23例，2年生存率40.5%。单因素分析提示TNM分期是预后的影响因素(P<0.05)(表1)。

不同期别肺大细胞神经内分泌癌患者的2年总生存率不同：Ⅰ期患者80.8%，Ⅱ期患者50.5%，Ⅲ期患者18.2%，Ⅳ期患者 12.5%。总计生存率为40.5%(图1)。

表1 37例肺大细胞神经内分泌癌患者的单因素分析

Cyfra211.soluble fragment of cytokeratin 19; NSE.neuron-specific enolase; TPA.tissue polypeptide antigen; CgA.chromogranin A; Syn.synaptophsin;CD56.cytokine/neural cell adhesion molecule.

对于29例局限期LCNEC(1、2、3期)，手术治疗对2年总生存期(overall survival,OS)有意义(P<0.05)(图2)。

对于Ⅲ期LCNEC，放射治疗对于OS有意义(P<0.05)(图3)。

图1 37例肺大细胞神经内分泌癌患者的生存曲线Fig 1 Survival curves of 37 pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma patients

图2 手术对局限期肺大细胞神经内分泌癌患者生存作用Fig 2 Effect of operation on limited pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma patients

图3 放疗对Ⅲ期肺大细胞神经内分泌癌患者的作用Fig 3 Effect of radiotherapy on stage Ⅲ pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma patients

3 讨论

2015版WHO分类：高级别大细胞神经内分泌肿瘤(LCNEC)与典型类癌、中间级别非典型类癌、高级别小细胞癌和同属于肺神经内分泌肿瘤[1-3]。

LCNEC属肺少见肿瘤，约占其3%[4]。好发于吸烟、中老年、男性患者。本研究32/37例患者吸烟，中位年龄67岁，男性患者30/37例，与报道相符[5-6]。

LCNEC多为周围型肿瘤，副肿瘤综合征的症状少(<2%)，NSE、CgA和ProGRP等血清标志物的特性不高[7-9]，本研究与之相符。病理是诊断的金标准。相关学者分析手术与小样本取材组，此两组对化疗的反应、OS、进展生存期(progression free survival,PFS)等指标均无统计学差异，提示对于疾病晚期或临床取材操作困难者，小样本取材可信[10]。

LCNEC具有恶性度高、预后差的特点。文献报道 LCNEC的5年OS为13～57%[11-12]。本研究2年总生存率为40.8%，较低生存率可能与晚期患者比例较高相关。本研究TNM分期与患者总生存相关，与文献报道[10-12]类似。

治疗方面，对37例患者进行亚组分析，29例局限期LCNEC患者手术治疗对其2年OS有提高(P<0.05)，提示对于局限期患者，手术治疗可能做为首选方案。术后放疗对LCNEC的预后影响，文献报道较少，本研究发现Ⅲ期LCNEC放疗对于2年OS有统计学差异。但纳入患者数少且晚期比例偏多，仅有提示意义：对于Ⅲ期患者，放疗对提高总生存期可能有一定帮助。

LCNEC属肺神经内分泌癌，发病率低预后差，好发有吸烟史的中老年男性患者，TNM分期与预后明确相关。对于局限期LCNEC，手术治疗延长OS；对于Ⅲ期LCNEC，术后放疗的患者2年OS延长，提示放疗对提高总生存期可能有一定帮助。