血清叶酸、同型半胱氨酸与妊娠期高血压疾病相关性研究

许雅娟，洪 腾，翟闪闪，柳 蕊，任利单，余艳茹，班彦杰，冉丽敏，胡璐璐

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是妊娠与血压升高伴随的一组疾病，可导致全身多器官损害，是导致孕产妇和围产儿死亡的主要原因，是全球范围内严重威胁母婴健康的疾病。妊娠期高血压疾病在我国的发病率为5%～12%[1]，病死率占孕产妇死亡总数的10%～16%[2]，是导致孕产妇死亡的第二大原因。近年来,有研究[3]显示叶酸、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平与心脑血管疾病的发生密切相关，可以用来预测心脑血管疾病的发生。HCY升高可导致血管内皮细胞损伤,可能与妊娠期高血压疾病的发病有关。孕期叶酸的绝对或相对不足或代谢障碍可以导致形成高HCY血症。该研究通过测定妊娠期高血压疾病患者血清叶酸、HCY水平，探讨其与妊娠期高血压疾病的关系,期望为妊娠期高血压疾病的防治提供依据。

1 材料与方法

1.1病例资料选取2016年3月～2017年7月在郑州大学第三附属医院妇产科住院诊断妊娠期高血压疾病患者215例(观察组)，年龄18～40岁，孕周在20周以后，诊断标准参见乐杰主编的《妇产科学》第8版[1]；选择同期正常妊娠孕妇166例为对照组。所有研究对象既往均无原发性高血压及其他原因引起的继发性高血压(肾病综合征、肾上腺疾病等),无糖尿病病史，无肝脏、肾脏病史，无胃肠道等消化系统疾病，无血液病病史，入组孕妇均为单胎妊娠。

1.2研究方法采用直接化学发光法及酶法测定研究对象外周血血清叶酸、HCY水平；采用问卷方式调查孕期规范化补充叶酸情况，根据是否规范化补充叶酸分为观察组1(规范化补充叶酸)和观察组2(未规范化补充叶酸)及对照组1(规范化补充叶酸)和对照组2(未规范化补充叶酸)，分别观察各组血清叶酸、HCY水平。

规范化补充叶酸是指根据叶酸利用能力给予针对性补充叶酸，未发现风险孕妇自孕前3个月至孕3个月补充叶酸400 μg/d，低风险、中度及高度风险孕妇自孕前3个月起或收到检查报告之日起至孕28周补充叶酸800 μg/d，孕28周后至分娩补充400 μg/d。

叶酸利用能力是指使用妇幼分子遗传医学检验项目专用采样拭子采集研究对象口腔黏膜上皮细胞，用柱式抽提盒提取样本DNA，采用Taqman-MGB探针对MTHFR基因C677T、A1298C和MTRR基因A66G三个位点分别进行荧光定量PCR检测,根据各基因位点功能、纯合、杂合及出现频率，将叶酸利用能力风险等级情况一般分为七级[4]，其中零级为未发现风险，表明叶酸利用能力正常；一级和二级为低度风险，表明叶酸利用能力略差；三级、四级和五级为中度风险，表明叶酸利用能力较差；六级和七级为高度风险，表明叶酸利用能力很差。

2 结果

2.1两组患者基础资料的比较观察组和对照组年龄、孕周、体质量、身高比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 妊娠期高血压疾病和正常孕妇的一般资料

2.2两组血清叶酸、HCY水平比较及其相关性观察组中血清叶酸水平低于对照组(P<0.05);观察组血清HCY水平高于对照组(P<0.05)。两组血清HCY水平与血清叶酸水平(观察组r=-0.389,P<0.05，对照组r=-0.356,P<0.05)均呈负相关。见表2。

表2 妊娠期高血压疾病和正常孕妇血清叶酸、HCY水平比较

2.3规范化补充叶酸对血清HCY水平影响观察组规范化补充叶酸的比例19.53%低于对照组66.27%(P<0.05)；观察组规范化补充叶酸血清叶酸水平高于未规范化补充组(P<0.05)，血清HCY低于未规范化补充组(P<0.05)；对照组组规范化补充血清叶酸水平高于未规范化补充组(P<0.05)，血清HCY低于未规范化补充组(P<0.05)。见表3。

3 讨论

妊娠期高血压疾病是妊娠常见的并发症。研究[5]表明HCY可使血管内皮细胞受损，导致舒张血管物质减少，而使血管扩张性下降，可导致血压升高，这可能是导致妊娠期高血压疾病发生的因素之一。高HCY是心脑血管疾病的一个独立危险因素。2016年发布的《H型高血压诊断与治疗专家共识》[6]中指出，约有75%高血压患者伴随HCY增高，指南建议所有高血压患者均进行HCY检测。张军[7]通过研究发现，妊娠期高血压疾病孕妇HCY浓度(28.23±1.54)μmol/L比正常孕晚期孕妇(11.23±0.29)μmol/L显著升高。本研究中妊娠期高血压疾病组HCY水平约为正常孕妇的2倍。

叶酸在体内不能合成，需从体外补充，叶酸摄入不足或代谢障碍将影响HCY的代谢。叶酸为HCY代谢提供甲基，被认为是目前高HCY血症致病的潜在治疗药物之一[8]，且孕期使用安全。研究[9]报道叶酸对HCY导致的胎盘血管损伤有保护作用，妊娠中期口服含叶酸维生素可降低子痫前期发生的风险。本研究中正常妊娠组，规范化补充叶酸血清叶酸水平较高，血清HCY较低，未规范化补充组血清叶酸较低，血清HCY较高，且两者呈负相关，说明孕期规范化补充叶酸可降低HCY水平，防止发生高HCY血症，可作为预防妊娠期高血压发生的措施。

MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G是蛋氨酸循环过程中的关键酶，MTHFR、MTRR 发生杂合突变可显著降低MTHFR活性。这三个位点的基因多态性造成对叶酸的利用能力存在差异[10]，影响蛋氨酸循环过程关键酶的活性，表现为HCY水平存在差异，孕期应根据叶酸利用能力给予个体化补充叶酸。本研究显示妊娠期高血压疾病组中规范化补充与未规范化补充比较，血清叶酸水平较高，血清HCY水平较低，说明规范化补充叶酸，可增加血清叶酸的浓度，预防HCY水平升高，可能对妊娠期高血压疾病的发生起到预防作用。正常妊娠组规范化补充叶酸的比例(66.27%)高于妊娠期高血压疾病组(19.53%)，有研究[11]报道河南地区孕期女性叶酸利用能力存在风险的约占73.28%，孕期需要增加叶酸补充量，而在随访中发现多数患者仅孕早期预防性补充0.4 mg叶酸，所以应加强孕前和孕期补充叶酸的宣传和指导，增强孕期规范化补充叶酸的认识，是预防妊娠期高血压疾病发生的一个保护措施。

表3 规范化补充叶酸与未规范化补充叶酸对血清叶酸、HCY水平影响