铁代谢指标对缺铁性贫血的诊断性能评估

夏红灯，胡天钰，史德宝，吕礼应，李 涛

缺铁性贫血(iron deficiency anemia,IDA)是贫血中较为常见的一种类型，为体内铁摄入减少、铁丢失过多、铁需求增加引起的体内铁储备耗竭，导致血红蛋白合成减少，呈小细胞低色素性贫血[1]。骨髓细胞学检查结合铁染色是临床诊断铁缺乏的金标准，但该法需行骨髓穿刺，技术要求较高，损伤性大，检查耗时，患者依从性较差[2]。近年来，铁代谢指标在临床上应用广泛，包括血清铁蛋白(serum ferritin,SF)、血清铁(serum iron,SI)、血清转铁蛋白(serum transferrin,STF)、转铁蛋白饱和度(transferrin saturation,TS)、不饱和铁结合力(unsaturated iron binding capacity,UIBC)、总铁结合力(total iron binding capacity,TIBC)、可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptors,sTfR)，可帮助判断和评价铁在机体内的代谢、储存和利用等及IDA的疗效监测，简单易行。以往研究[3-5]关注较多的是铁代谢指标协助IDA与其他类型贫血的鉴别诊断。该研究以铁染色作为IDA诊断标准，分析铁代谢结合血常规指标在IDA中的临床应用价值，评估铁代谢指标对IDA的诊断性能。

1 材料与方法

1.1病例资料收集安徽医科大学第一附属医院2015年1月1日～2016年12月30日，血常规检查后，怀疑IDA并行骨髓穿刺铁染色，后被诊断为IDA患者，且进行铁代谢检测患者102例，其中男36例，女66例，年龄15～85岁，中位年龄47岁。健康对照为2016年4月～2016年8月行健康体检者，共57例，其中男30例，女27例，年龄22～69岁，中位年龄43岁，均无贫血史，且血红蛋白(hemoglobin，Hb)>120 g/L。

1.2仪器与试剂铁代谢指标检测采用Modular DPP全自动生化分析仪(瑞士Roche公司)；血常规检测采用全自动血细胞分析仪(日本system公司)；检测中所使用检测试剂、校准品及质控品均为仪器厂家配套试剂。SI、UIBC检测采用比色法，STF、FER、sTfR检测采用免疫比浊法。TIBC与TS 为计算项目，其中TIBC=UIBC+SI；TS=SI/TIBC×100%。

1.3统计学处理采用IBM公司SPSS 20.0软件进行分析，连续型变量通过Kolmogorov-Smirnov正态性检验检查数据正态性，以P>0.05表示数据呈正态分布。偏态分布资料用中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示。两组间比较，采用独立样本Mann-Whitney U检验。应用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析各铁代谢指标诊断IDA的曲线下面积(the weighted area under the cueve,AUC)，计算各点数据，采用最小距离法获得诊断IDA的最佳临界点(cut-off value)，计算最佳临界点时，各指标的灵敏度、特异性、阳性拟然比、阴性拟然比、阳性预测值、阴性预测值。指标联合诊断采用Binary Logistic回归分析后，进行ROC曲线分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1研究个体的临床及生物学特征表1显示IDA组和健康对照组临床及生物学特征。IDA组和健康对照组年龄间差异无统计学意义(Z=3 012.5，P=0.705)；IDA组红细胞(red blood cell,RBC)、Hb、血细胞压积(hematocrit,Hct)均小于健康对照组(Z=5 789、5 814、 5 814，P<0.001)；平均红细胞体积(mean corpuscular volume,MCV)、平均红细胞血红蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin,MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)均小于健康对照组(Z=657、403、224，P<0.001)；红细胞分布宽度(red cell distribution width,RDW)大于健康对照组(Z=47.5，P<0.001)。IDA组呈小细胞低色素性贫血。结果显示，两组间STF、TIBC间差异无统计学意义(P=0.262、0.208)；SF及SI、TS均小于健康对照组(Z=5 286、5 699、5 651，P<0.001)；UIBC、sTfR均大于健康对照组(Z=709、190，P<0.001)。

表1 研究个体的临床及生物学特征[M(P25，P75)]

2.2各铁代谢指标诊断IDA的价值表2和图1显示，SF、SI、TS、sTfR、UIBC、TIBC、STF铁代谢相关指标对IDA诊断的ROC曲线相关参数，包括灵敏度、特异性、阳性拟然比、阴性拟然比、阳性预测值、阴性预测值，最佳临界点采用最小距离法确定，兼顾灵敏度和特异性最大。SI的AUC面积最大为0.980(0.956～1.000)，其次为TS 0.972(0.945～0.999)、sTfR 0.967(0.937～0.997)，而TIBC及 STF最小分别为0.560(0.473～0.648)、0.554(0.466～0.642)，SF、UIBC中等分别为0.909(0.865～0.954)、 0.878(0.824～0.932)。当SI临界值为9.95 μmol/L时，敏感性及特异性最大分别为0.961、0.982。阳性预测值上，TS最高为0.989，其次为SI及sTfR，分别为0.980、0.979；阴性预测值上，SI最高为0.932，其次为TS及sTfR，分别为0.918、0.872。阳性拟然比方面，SI最高为53.389，且SI的阴性拟然比最低为0.039 7。采用Binary Logistic回归分析后，7个铁代谢指标联合诊断IDA结果显示，AUC面积达0.990(0.977～1.000)，特异性升高至0.992，阳性拟然比为118.872，诊断性能明显升高。

3 讨论

IDA是临床常见疾病，是小细胞低色素性贫血的常见类型，其诊断依据临床结合实验室的综合判断。骨髓铁染色是反映储存铁的金标准，但是该检查需行骨髓穿刺，创伤较大，患者接受程度较差，不宜作为常规检查和疗效监测指标[2]，且在感染时，RBC利用铁能力降低，导致细胞外铁正常，内铁堆集影响结果判断，用于IDA诊断灵敏性较差。因而有必要寻找能够较敏感反映机体缺铁，且方便复查监测病情发展的实验室指标，以及时正确诊断并予以指导。本研究收集骨髓铁染色诊断的IDA患者102例，与57例健康无贫血个体进行比较，分析铁代谢指标及血常规指标在IDA中的临床应用价值，以及铁代谢指标对IDA的诊断性能。

IDA组RBC、Hb、Hct均小于健康对照组，为贫血的特征表现，RDW明显高于健康对照组，且MCV、MCH、MCHC均小于健康对照组，提示为小细胞低色素性贫血，怀疑IDA。此时患者应行铁代谢检查，SI、SF及TS均小于健康对照组，提示IDA患者储存铁减少；而UIBC、sTfR均大于健康对照组。 ROC曲线分析，SI的敏感性最高达0.961，阴性预测值为0.932，阴性拟然比为0.039 7，可见SI为反映IDA储存铁的灵敏指标，可较灵敏地排除IDA的诊断；且其特异性最高达0.982，阳性拟然比最高达53.389，也为IDA较好的诊断指标。TS通常认为是动用铁的最好指标，为转铁蛋白饱和度，即血清铁/血清总铁结合力×100%。本研究中，TS的AUC为0.972(0.945～0.999)，当TS的最佳临界值为19.10%附近时，敏感性和特异性分别为0.951、0965。sTfR是细胞膜上的一种跨膜糖蛋白，能特异性地与血浆中携带铁的STF结合并经受体介导的胞饮作用将铁转移至细胞内[6]。幼红细胞在成熟过程中，膜STF逐渐减少，并经水解被释放入血中而成为sTfR，sTfR的表达在mRNA水平受铁的负反馈调节，在储存铁耗竭后至贫血产生的过程中，各项铁代谢指标尚未明显变化时，sTfR已开始升高，其不仅能敏感地反映骨髓RBC生成过程中缺铁的程度，并于体内铁储存状态密切相关，不受炎症、肿瘤和肝脏疾病的影响，稳定可靠[7]。Skikne et al[8]研究发现，在储存铁减少阶段，sTfR就会升高，随着储存铁的进一步耗竭导致组织缺铁时，sTfR升高更加迅速明显，并与组织缺铁的严重程度呈正相关。当sTfR的最佳临界值为4.245 mg/L附近时，其敏感性、特异性分别为0.922、0.965。此两者指标的特异性均较高，阳性拟然比分别达27.171、26.343，也可作为IDA诊断较好指标，与相关文献[6,9]研究结果相似。

表2 铁代谢指标诊断IDA的相关参数

图1 铁代谢指标诊断IDA的ROC曲线

SF是反映机体储存铁最敏感的指标，但其同时也是一种急性时相反应蛋白，在炎症状态或肿瘤等影响下也会升高，从而影响其缺铁的敏感性及特异性。本研究中，SF在最佳临界点29 μg/L时，敏感性较低为0.775，特异性及阳性预测值尚可分别达0.895、0.929，可作为辅助诊断指标。UIBC与SF相似，敏感性较低，特异性及阳性预测值分别为0.877、0.921，也可辅助诊断IDA。

STF为血浆中主要含铁蛋白，负责运输由红细胞降解释放的铁和从消化道吸收的铁，其由肝脏中的合成受铁代谢的影响，铁缺乏导致合成增加，铁负荷过重则合成降低，但STF又是一种急性期反应蛋白，也就是说在炎症和恶性疾病时其血清浓度会降低[9]。本研究中，STF与TIBC的AUC面积最低，分别为0.554(0.466～0.642)、0.560(0.473～0.648)，敏感性及特异性也均较低。IDA组与健康对照组的STF及TIBC差异无统计学意义，但IDA患者铁缺乏，TIBC及STF均应升高，而本研究中并未显示差异，可能和所选病例自身状况相关。IDA患者在铁剂治疗后，相应地STF及TIBC应降至正常范围，故虽然研究显示STF及TIBC 诊断IDA性能不佳，但仍可作为IDA疗效监测指标。联合7个铁代谢指标诊断IDA，AUC面积升高达0.990(0.977～1.000)，特异性升高至0.992，阳性拟然比为118.872，诊断性能明显升高。