不同病程超重T2DM患者加用沙格列汀治疗后临床疗效及安全性观察

张 萍，潘天荣，杜益君，钟 兴

2013年调查数据显示我国成人糖尿病患病率为11.6%[1]，呈快速发展的趋势。2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)除血糖异常外，往往同时伴有血压、血脂、体重等代谢指标的异常。肥胖和T2DM常常并存，体重指数与T2DM具有明确的相关性[2]。 胰岛β细胞功能衰退和胰岛素抵抗是T2DM发病的主要机制。其中，胰岛β细胞功能进行性减退表现更加明显[3]。研究[4]表明，糖尿病早期胰岛β细胞功能损害是可逆的，积极有效降糖可改善胰岛β细胞功能。但传统的具有保护胰岛β细胞的降糖药物，往往存在低血糖、继发性失效或体重增加等不良反应。DDP-4抑制剂能促进β细胞新生，抑制其凋亡，同时也可调节α细胞抑制胰高糖素生成，达到双重调控作用。且兼具有低血糖风险小、降低血压、血脂，不增加患者体重等作用[5]，是目前T2DM治疗的新靶点。该研究旨在了解对于不同病程的T2DM患者二甲双胍血糖控制不佳加用沙格列汀的临床疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1病例资料选取2015年9月～2017年2月安徽医科大学第二附属医院内分泌科门诊单药二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者70例。依据患者病程分为短病程组(病程≤3年)和长病程组(病程>3年)，每组35例，入选标准：① 所有入选患者为口服二甲双胍≥1 500 mg 3个月以上，体重指数(BMI)≥24 kg/m2，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)7.0%～10.0%；② 年龄18～65岁。排除标准：① 1型糖尿病；② 合并糖尿病急性并发症、应激、感染、心衰等情况；③ 肝肾疾病：ALT/AST高于正常上限2.5倍，胆红素高于正常上限1.5倍；血肌酐>106 μmol/L；④ 妊娠及近期计划妊娠者。

1.2方法所有患者接受健康教育，强调饮食控制及每日活动量的相对稳定。受试者在继续口服二甲双胍基础上加用沙格列汀(安立泽5 mg/片，阿斯利康制药有限公司，批号AAA3608)5 mg/d，早晨餐前口服，治疗24周。原先口服降压调脂药患者继续原方案用药。

1.3观察指标由专人于治疗前后测定患者的身高、体质量，采静脉血测定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPG)、HbA1c、空腹胰岛素(fasting insulin，Fins)、三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic pressure，DBP)。上述指标分别采用如下实验室方法进行检测：FBG、2hPG为己糖激酶法，HbA1c为低压液相色谱法，Fins为电化学发光法，TG为酶法，TC为终点法，LDL-c为免疫比浊法。

血糖控制目标为空腹血糖≤6.0 mmol/L，餐后2 h及睡前血糖≤8.0 mmol/L，血糖≤3.9 mmol/L伴或不伴心慌、出汗、手抖为低血糖。当出现不同程度的意识障碍时为严重低血糖。研究对象每4～6周随访一次，记录低血糖情况及药物其他不良反应。

至随访结束时，短病程组因经济原因停用1例，长病程组失访1例，比较68例患者治疗前后的FBG、2hPG、HbA1c、稳态模型β细胞功能指数(homeostatic model islet β-cell function index,HOMA-β)、稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostatic model insulin resistance index,HOMA-IR)。同时比较患者治疗前后BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-c变化，统计不良反应。HOMA-β =20×Fins/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×Fins/22.5，BMI=体质量/身高2。

2 结果

2.1临床基线资料比较两组患者的FBG、2hPG、HbA1c、TG、TCH、LDL-c、HOMA-IR、SBP、DBP、BMI等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，短病程组HOMA-β高于长病程组(P<0.01)。见表1。

2.2临床疗效比较治疗后，两组FBG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、BMI、SBP下降， HOMA-β升高 (P<0.05)；与长病程组相比，短病程组FBG、2 hPG、HbA1c 降低更明显， HOMA-β升高更为显著(P<0.01)。见表2。

2.3安全性比较短病程组低血糖发生率大于长病程组(P<0.05)，两组均无严重低血糖事件发生。不良反应为消化道症状和急性上呼吸道感染，发生率差异无统计学意义(P>0.05)，程度较轻，自行或通过对症处理后改善。两组均无急性胰腺炎发生。见表3。

3 讨论

T2DM是一种进展性疾病，随着糖尿病病程的延长，胰岛β细胞功能呈进行性衰退。血糖的升高会加速胰岛β细胞功能衰退的进程，早期降糖是治疗T2DM保护胰岛β细胞功能的关键[6]。肥胖可致胰岛素抵抗，是T2DM发病的重要危险因素[7]。T2DM除血糖升高外，往往同时存在高血压、高血脂、超重等代谢指标的异常。传统的口服降糖药物在降糖的同时无法解决胰岛功能进行性衰退的问题，甚至会诱导胰岛β细胞凋亡，加速衰退进程。此外，还可能带来体重增加及低血糖发生风险[8]。因此，如果一种口服药物在降糖治疗同时，还兼具有保护胰岛β细胞功能、降压调脂作用，且不增加患者体重，低血糖发生风险低，无疑会为T2DM患者带来更多的获益。

表1 两组治疗前后及组间糖代谢、胰岛功能指标比较

与治疗前比较：*P<0.05，**P<0.01； 与长病程比较：△P<0.05，△△P<0.01

表2 两组治疗前后及组间体质量、血压、血脂代谢指标比较

与治疗前比较：**P<0.01

表3 低血糖及其他不良反应

二甲双胍具有降低肝糖输出、改善外周组织对胰岛素敏感性的作用，一直被国内外多个指南推荐作为一线基础口服降糖药物。但随着糖尿病病程的延长，胰岛功能呈进行性减退，二甲双胍单药治疗常不足以维持血糖控制达标，需联合使用其他药物降糖。在选择联合治疗时要尽量考虑作用机制互补的降糖药物。

沙格列汀为DPP-4抑制剂，具有双重调节血糖的作用，一方面，可促进β细胞新生，抑制其凋亡，从而达到促进胰岛素的合成与释放、保护胰岛β细胞功能的作用；另一方面，沙格列汀也可作用于α细胞，抑制胰高糖素的分泌，抑制葡萄糖输出[5]。并且，DPP-4抑制剂为葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，低血糖风险小，不增加患者体重，为目前临床上与二甲双胍联合治疗的最常用降糖药物。

朱凤 等[9]研究显示沙格列汀5 mg/d治疗24周HbA1c降低1.4%，降糖效果与格列美脲疗效相当。另一项52周的临床研究[10]数据得出了DPP-4抑制剂降糖疗效优于磺脲类降糖药物的结论，并且低血糖的发生率和对体重的控制DPP-4抑制剂也显著优于磺脲类药物。在本研究中，统计结果显示两组患者血糖及HbA1c均较治疗前明显下降，且无严重低血糖发生，降糖疗效及安全性与上述报道一致。Poucher et al[11]研究结果显示将沙格列汀用于治疗糖尿病小鼠，第1天即增加胰岛β细胞数量，第11天胰岛β细胞数量明显增加。Aaboe et al[12]研究显示，维格列汀能增加胰岛β细胞功能指数并且降低前胰岛素原与胰岛素的比值。本研究也显示，无论病程长短，治疗后两组患者的HOMA-β 均有显著提高，提示DPP-4 抑制剂具有改善胰岛β细胞功能的作用。且短病程组HOMA-β改善情况优于长病程组，证实了胰岛β细胞早期损伤具有可逆性，DPP-4 抑制剂越早启用，降低血糖及胰岛β细胞功能改善效果越明显。

既往多数研究总体报道，DPP-4抑制剂除降糖之外还兼有降压、调脂的作用，且不增加胰腺癌、感染、骨折和总体心血管事件的风险，对体重影响大多数报道呈中性效果[13-15]。本研究显示，两组治疗后收缩压及三酰甘油较前降低，证明了沙格列汀的降压调脂效果。使用沙格列汀后患者体重较治疗前下降，除沙格列汀本身的作用外，可能还得益于二甲双胍控制体重的作用，另一方面，在患者规律随访过程中，给予了患者积极有效的糖尿病饮食及运动指导，亦能使体重有进一步下降。不良反应方面，两组的低血糖、胃肠道反应等不良反应发生率均较低，两组均为无严重低血糖事件发生，提示了DPP-4 抑制剂临床使用的安全性。