236例药物性肝损伤的分析
2018-09-04宋文霞成明建欧忠顺钟天文张庆尚江志烽
宋文霞 成明建 欧忠顺 钟天文 张庆尚 江志烽
[摘要]目的 探讨药物性肝损伤（DILI）的特点和发生规律，为该病的预防与临床用药提供参考。方法 对2014年1月～2017年12月我院诊断DILI全部患者的临床资料进行回顾性分析。结果 全部376例诊断为DILI的病例，使用RUCAM量表筛选出236例。236例中，0～19岁3例（1.27%），20～39岁35例（14.83%），40～59岁111例（47.03%），60～79岁70例（29.66%），80岁以上17例（7.20%）。起病前涉及药物摄入时间的中位数为20 d。涉及的药物以抗肿瘤药（30.08%）为最多，其次为抗感染药物（29.66%）、传统中药（10.59%）。结论 导致DILI最常见的药物是抗肿瘤药、抗感染药物、传统中药。DILI的临床表现缺乏特异性，要重视实验室检查辅助诊断，开展个体化的药学监护，重视药物的不良反应和监测。同时也要重视大数据库的临床应用。
[关键词]药物性肝损伤；回顾性分析；发病特点；诊断
[中图分类号] R575 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）5（c）-0098-04
Clinical analysis of 263 cases of drug induced liver injury
SONG Wen-xia CHENG Ming-jian OU Zhong-shun ZHONG Tian-wen ZHANG Qing-shang JIANG Zhi-feng
Department of Pharmacy，People′s Hospital of Yunfu City，Guangdong Province，Yunfu 527300，China
[Abstracts]Objective To explore the clinical features and regular patterns of drug induced liver injury（DILI） in order to provide reference for DILI prevention and clinical medication.Methods All cases of drug induced liver injury from January 2014 to December 2017 were analyzed retrospectively.Results A total of 236 cases were chosen from 376 cases of DILI by the Roussel Uclaf Causality Assessment Method （RUCAM）.Of 236 cases，there were 3 cases （1.27%） happened in 0-19 years old，35 cases （14.83%） happened in 20-39 years old，111 cases （47.03%） happened in 40-59 years old，70 cases（29.66%） happened in 60-79 years old，and 17 cases （7.20%） happened over 80 years old.The median of intake duration of the involving drugs was 20 days.Most of the involving drugs were anti-tumor drugs （30.08%），anti-infective drugs （29.66%） and traditional Chinese medicine （10.59%）.Conclusions The most common drugs induced DILI are anti-tumor drugs，anti-infective drugs and traditional Chinese medicine.Clinical manifestations of DILI are deficient in specificity.It is important that the diagnosis and treatment procedures of DILI need laboratory examination，individualized pharmaceutical care，adverse drug reactions and monitoring.And it also should be payed more attention on the clinical application of large databases.
[Key words]Drug induced liver injury；Retrospective analysis；Clinical characteristics；Diagnosis
藥物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是指药物诱发的肝脏损害，这里的药物不仅包括处方或非处方化学药物，还包括传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂、生物制剂及它们的代谢产物乃至辅料等[1]。国内有报道，DILI占黄疸住院患者总数的2%～5%，占成人肝炎患者总数的10%[2]。俄罗斯学者报道DILI发病率约为（15～40）/10万人[3]。本研究对我院收治的DILI患者进行回顾分析，旨在掌握其最新的发生、发展特点和规律，现报道如下。
1资料与方法
1.1 一般资料
选择2014年1月～2017年12月在云浮市人民医院住院治疗的药物性肝损伤患者376例作为研究对象。
1.2 方法
根据患者的用药史、症状、体查、辅助检查、治疗、转归情况等进行回顾性分析。
1.2.1诊断评价 采用RUCAM量表[4]作为诊断标准。得分≥8分为高度可能；得分≥6分且<8分为可能性大；得分≥3分且<6分为可能；得分≥1分且<2分为可能性小；得分<1分可排除。
1.2.2分型评价 参照美国食品药品监督管理局药物肝毒性指导委员会2009年修订的标准[5]。R值=[ALT/ALT正常范围上限]/[ALP/ALP正常范围上限]。肝损害分为3型。①肝细胞型：ALT≥3×正常范围上限（ULN），且R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R值≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，并且2
2结果
2.1一般资料
本研究纳入RUCAM量表得分≥6者作为研究对象，共236例。其中得分≥8分者52例，得分≥6分且<8分者184例。236例中，肝细胞型187例（78.24%），胆汁淤积型24例（10.04%），混合型25例（10.46%）。
2.2年龄及性别分布
236例DILI患者，男117例，女119例；男女比例为1∶1；年龄3～96岁，平均（53.83±16.86）岁；其中0～19岁3例（1.27%），20～39岁35例（14.83%），40～59岁111例（47.03%），60～79歲70例（29.66%），80岁以上17例（7.20%）。
2.3症状分类
临床症状包括：乏力、纳差、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、发热、皮疹、皮肤黄染、尿黄、腹痛腹胀、肝区叩痛等。236例中124例（52.54%）有症状，包括乏力、纳差、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、发热、皮疹、巩膜和（或）皮肤黄染、尿黄、厌油、腹痛腹胀、肝区叩痛、肝掌、蜘蛛痣等；有53人（22.46%）无症状；有59人（25.00%）未提供或病历中未描述相关症状。
2.4起病时间分布
DILI起病前涉及药物摄入时间的中位数为20 d，其中15 d内发生的有90例（38.14%），16～30 d的65例（27.54%），31～60 d的17例（7.20%），60 d以上的10例（4.24%），未提供确切时间的有54例（22.88%）。
2.5涉及药物
涉及的药物：西药有52种，其中收录于中国HepaTox网站（http：//www.hepatox.org）有42种，收录于美国LiverTox网站（http：//www.livertox.nih.gov）有48种；52种西药中2个以上网站均未收录的有4种，分别为平阳霉素、奈达铂、保泰松（布他唑立丁、布他酮）、安乃近（诺瓦经，罗瓦尔精）；52种西药中已在美国LiverTox网站收录，但中国HepaTox网站未收录的药物有6种，分别为表阿霉素、柔红霉素、环磷酰胺、乙胺丁醇、格列齐特、氯胺酮。已有名称的3种传统中药（乌头藤、六神丸、逍遥丸）均不在上述2个网站的药品目录中，而另有部分传统中药患者未能提供明确药物名称（表1）。
3讨论
DILI与药物对肝脏的破坏程度及肝脏对药物的反应密切相关，一方面是药物本身可有肝毒性，另一方面药物的代谢产物可能有增毒作用[6]。截止到2017年底，美国LiverTox网站已收录超过1100种有报道引起DILI的药物，中国HepaTox网站也收录了超过600种可引起DILI的西药、中药及中成药。而且，随着新药的不断涌现，联合用药等情况的增加，DILI有逐渐增多的趋势。
3.1 DILI的年龄分布特点
本研究有76.69%的DILI患者处于40～79岁年龄段，研究中的这部分人群涉及的药物主要有抗肿瘤药、草药、降脂药、降糖药等，这与姚杰等[7]研究类似。也有报道认为老年人服用抗结核药物异烟肼更易引起DILI[8]。这可能与老年人机能逐渐减退，其中的肝肾功能减退，导致药物代谢能力下降，容易造成药物在肝脏蓄积以及毒性降解产物的持续作用等有关。
3.2 DILI的临床表现
DILI的临床表现与普通肝炎相比并无明显特异性，常见的临床症状包括乏力、纳差、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、发热、皮疹、皮肤黄染、尿黄等。不过本研究中有48例无症状，有54例未提供或病历中未描述相关症状，这部分DILI患者并无相关的临床症状或临床症状非常轻微，只能依靠实验室检查来明确诊断。这提示DILI的诊断中与临床症状相比，更依赖于实验室检查结果。而患者应用有肝损害报道的药物时，无论是否有临床症状，均应定期行肝功能检查以排除DILI的发生。
3.3 DILI涉及的药物
既往抗肿瘤药引起DILI的发病率在7.3%～68.7%间[9-10]。本研究中观察到30.08%的DILI由抗肿瘤药引起。罗文苹等[11]观察到淋巴瘤化疗后肝损害的发生率为35.89%。田琦[12]观察到结直肠癌化疗后肝损害发生率为13.66%。有学者认为化疗药物主要通过直接损伤肝细胞、加重肝脏基础疾病、诱发病毒性肝炎这三个途径引起肝损伤[13]。目前，随着医疗技术的进步，在恶性肿瘤早期发现、肿瘤患者生存期延长、药物长期使用等情况下，抗肿瘤药出现DILI的比率呈上升趋势。
抗感染药物引起DILI的很常见。本研究中抗感染药物引起DILI占总DILI的29.66%，其中抗结核药导致的DILI占总DILI的15.68%，有报道约占总DILI的4.6%～43.78%[7，10，14]。本研究中抗结核药导致的DILI占总DILI的15.68%，较之前报道明显比例增加。抗结核药及代谢产物对肝细胞的直接毒性作用和机体特异性免疫反应是其产生DILI的主要机制[15]。肝病史、高龄、酗酒和营养不良是抗结核药导致DILI的危险因素[16]。在本研究中还观察到，37例为联合用药，其中有25例有明确使用抗结核药开始时已应用护肝药物，提示联合用药对于肝脏功能的损害较大，部分患者预防性应用护肝药物仍难避免DILI的产生。
