宫颈癌是可以全面预防的癌症

潘锋

2018年5月11日，中国癌症基金会等部门在北京举行“科学与传媒对话—HPV疫苗和宫颈癌筛查科学报道媒体研讨会”， 中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室主任、世界卫生组织（WHO）子宫颈癌防治专家委员会成员、国家卫生健康委疾病预防控制局癌症早诊早治专家组副组长乔友林教授在接受记者采访时说，宫颈癌发病病因明确，接种人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗和进行宫颈癌筛查是最有效预防宫颈癌发生的方式。

宫颈癌病因明确

乔友林教授首先介绍了国内外宫颈癌病因学研究的艰难历程。宫颈癌病因研究已持续200多年，1800年意大利医生发现宫颈癌与性行为有关，1960～1980年有研究认为宫颈癌与感染因子（HSV-2）有关，1980～1990年首次发现人乳头状瘤病毒（HPV）与宫颈癌有关，1990年HPV感染被确认为宫颈癌的主要病因，99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA，持续HPV阳性与HPV阴性的相对危险比（OR）高达250，归因危险百分比（ARP）超过95%，HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌（99%NPV）。来自中国的队列研究同样发现，如果临床上发现女性HPV高危的持续感染，其发生宫颈癌的风险也极高。

“HPV持续感染是宫颈癌的病因。”乔友林教授说，HPV是一种相对较小、具有环状双链DNA的病毒，外面有衣壳蛋白保护，HPVs嗜好感染表皮和生殖道黏膜的上皮组织。HPV感染宫颈上皮黏膜细胞，HPV DNA整合到宿主细胞基因组中引发癌症。2008年诺贝尔医学或生理学奖授予德国病毒家zur Hausen教授，以表彰他发现HPV是导致宫颈癌的罪魁祸首，zur Hausen教授通过实验，在宫颈癌组织中发现了HPV DNA与患者DNA整合的直接证据。基于这一发现，目前人类已研制出了筛查宫颈癌的HPV检测方法，能确认HPV有100多个型别，70%以上的宫颈癌是由HPV16和18型别引起的。

乔友林教授介绍，2015年世界范围内有561 000 例宫颈癌新发病例，285 000 例死亡病例，但其中超过85%在发展中国家，分别有479 000例新发病例和 251 000例死亡病例。如果不采取措施，预计被诊断为宫颈癌的女性人数到2030年将增加至少25%。宫颈癌是我国妇女生殖道第二大恶性肿瘤，2015年我国宫颈癌新发病例达到98 900例，死亡病例30 500例。

1989～2008年的统計研究发现，我国宫颈癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势，发病人群更加年轻化，城市女性的发病年龄提前约10岁，全国平均提前5岁。目前我国癌症手术、放疗、化疗水平基本上与国际同步，但我国癌症五年生存率只有36.9%，而北欧和欧美国家已分别达到68%～70%，我国癌症五年生存率较低的主要原因是很多患者就诊时已是癌症中晚期，错过了最佳治疗时机。

2005～2007年，乔友林教授与世界卫生组织（WHO）、美国克利夫兰医学中心等合作开展了“中国妇女人群HPV感染和CIN的流行病学调查”研究，这也是全球多中心HPV感染调查的一部分，目的是调查不同地区和年龄妇女人群中HPV的情况以及与感染有关的危险因素，探讨在中国开展HPV疫苗试验的可能性，获得将来HPV疫苗接种预防宫颈癌的一些人群数据。与美国等西方发达国家HPV感染随着年龄增长而不断下降不同的是，调查发现，中国城市和农村妇女的高危型HPV感染率都较高，呈“双峰”现象，即25岁以下感染率较高，随后开始下降，35岁以后又开始上升。HPV16和18占子宫颈鳞癌的84.5%，宫颈鳞癌HPV基因型别无明显地域差别，因此理论上如果疫苗能够覆盖这两个基因型，那么就可实现对大多数宫颈癌的预防。

疫苗可有效预防宫颈癌

乔友林教授说，癌症的“三级”预防措施同样适用于宫颈癌防治。癌症的一级预防是病因学预防，是指对一般人群消除或降低致癌因素，促进健康，防患于未然的预防措施，如注射HPV疫苗，使机体产生抗体，阻止HPV侵袭感染正常的细胞。二级预防是发病学预防，是指对特定风险人群筛检癌前病变或早期肿瘤病例，从而进行早期发现、早期预防和早期治疗，其措施包括筛查和干预实验。如宫颈癌筛查，由于目前还没有宫颈癌的治疗性疫苗，只有通过不断的筛查争取在CIN1、CIN2、CIN3期发现已感染的妇女。三级预防是指对现患肿瘤病人防止复发，减少其并发症，防止致残，提高生存率和康复率，以及减轻由肿瘤引起的疼痛等措施，如宫颈癌治疗后的康复措施。

乔友林教授介绍，HPV疫苗是HPV病毒样颗粒（VLPs），通过基因工程方法重组L1蛋白装配成假病毒样颗粒，无感染性。通过肌肉注射后产生强大的免疫反应，用来预防HPV持续感染和细胞学结果异常的病人以及HPV16或18相关病变。HPV疫苗是以癌症预防为适应证的疫苗，即通过预防病毒感染来预防宫颈癌，以宫颈癌和癌前病变（CIN2+）为终点指标。2006年Merck四价HPV疫苗（覆盖6、11、16、18型别），2014年Merck九价HPV疫苗（覆盖6、11、16、18、31、33、45、52、58型别）获美国FDA批准；2007年GSK的二价HPV疫苗（覆盖16、18型别）获澳大利亚FDA批准。批准的年龄段分别是二价9～25岁，四价9～26岁，九价9～26岁，WHO推荐最佳接种年龄是初始性行为前（9～13岁），建议尽早接种，避免错过最佳接种时间。有研究表明，四价疫苗对HPV16/18型相关CIN2阳性的保护效力超过90%，一项在哥伦比亚24～45岁女性中进行的长达约10年的长期随访研究显示，四价疫苗可对其提供长达10年的持久保护。目前中国已经批准Merck四价和九价HPV疫苗以及GSK的二价HPV疫苗上市。

乔友林教授认为，从理论上讲，疫苗覆盖的HPV型别越多，对接种者的保护也就越广泛，但价格也会更贵，因此接种何种类型的HPV疫苗要根据不同国家卫生资源和民众健康支付能力来决定。

2008年中国开始GSK的二价HPV疫苗的三期临床试验，2009年中国开始Merck四价HPV疫苗的三期临床试验。2012年在乔友林教授的领导下，中国开始国产HPV疫苗（万泰Cecolin）的多中心三期临床试验，经过5年的艰辛团结奋斗，于2017年年底注册申报，目前等待国家药监局的现场和实验室核查。初步研究显示，国产HPV疫苗在9～45岁女性中安全性和免疫原性良好；在18～45岁女性中，国产疫苗与Merck和GSK疫苗具有同等有效的预防HPV16/18型相关癌前病变以及持续性感染的效力。

根据全球HPV上市后安全性监测数据，不良反应通常较为轻微并具有自限性，且严重不良事件罕见，也未发现疫苗接种后发生疫苗接到疾病的表现或趋势。WHO疫苗安全性全球顾问委员会安全性评估认为，HPV疫苗安全有效。2017年WHO《HPV疫苗，WHO的立场文件》指出，“宫颈癌和其他HPV相关疾病是全球重要公共卫生问题，再次建议将HPV疫苗纳入国家免疫规划，已上市的三种疫苗均为预防性HPV疫苗，对预防宫颈癌均具有良好的安全性、保护效力和有效性，但对HPV感染及相关疾病不具有治疗作用。对未发生性生活的女孩进行接种，将获得最佳预防效果。”

共享人类科学进步成果

乔友林教授说，WHO对各成员国慢病综合防控的考核指标中，有两项与宫颈癌有关，一是妇女接受宫颈癌筛查（至少1次或更多次）的比例，二是人乳头状瘤病毒疫苗可及性。2006年3月在WHO和联合国人口基金会（UNFPA）共同召开的子宫颈癌防治会议上，重点讨论的是怎么不要再重蹈乙型肝炎疫苗的覆辙，让发展中国家尽快共享宫颈癌疫苗这一人类科学进步的成果。2007年4月10～13日，WHO在泰国召开西太和东亚区子宫颈癌免疫预防战略会，中国原卫生部妇幼司派代表团参加。截至2014年，全球共有68个国家和12个行政区实施了HPV疫苗国家免疫计划，估算1.18亿女性获得接种，但仅有1%在中低发展中国家，而中低发展中国家女性HPV感染率远远高于西方发达国家。

2016年11月1日，《柳叶刀》（Lancet）杂志在线发表“健康、公平与女性癌症”（Health， equity， and women′s cancers）系列专题，旨在呼吁国际社会努力遏制可预防的女性癌症。该系列报道由世界卫生组织/国际癌症研究署（WHO/IARC）牵头，联合世界18个国家43位肿瘤防治专家，历时近两年才完成，乔友林教授是该系列专题报道唯一的中国作者。

该系列报道指出，大多数乳腺癌和宫颈癌死亡发生在发展中国家，而通过实施经济有效的干预措施可以预防许多这类不幸事件的发生；对于宫颈癌的预防，作者们认为在女孩中常规接种具有成本效益的HPV疫苗以及通过筛查和治疗癌前病变，宫颈癌几乎完全可以预防。

该系列报道强调，如果不采取行动，预计到2030年，被诊断为宫颈癌的女性人数将增加至少25%，每年超过70万人，且多数发生在中低收入国家。此前基于数据模型分析显示，对179个国家（多为中低收入国家）的12岁女孩接种HPV疫苗，在其一生中可预防69万例宫颈癌发生及42万例死亡。Lancet文章呼吁各国政府要改变政策，像关注女性健康中的其他疾病一样关注癌症，给女性癌症患者提供安全、公平和可以承受的医疗服务，2030年前最大限度地预防可以预防的女性癌症。

乔友林教授认为，实践证明，宫颈癌是可以预防的，许多发达国家40多年来开展筛查和治疗癌前病变与早期癌，极大地降低了宫颈癌和乳腺癌的发病率和死亡率，经验可供中低收入国家借鉴。与筛查相比，HPV疫苗提供了更长期的保护作用，WHO建议9～14岁女孩间隔6个月注射两针、14岁以上女孩1年之内注射3针最具成本效益。

宫颈癌筛查方便经济

乔友林教授还认为，虽然细胞学方法对设备和技术人员要求都不高，但主观性强，依赖细胞学专家的水平，灵敏度和特异度也较低，不易检出早期病变，不适于在中低收入国家推广。HPV检测具有客观、可重复性好、灵敏度高的优势，但对实验室检测环境要求较高，对实验操作人员要求较高，且大部分检测成本昂贵。HPV检测筛查间隔可以5年一次，质量合格的细胞学筛查间隔一般2～3年。

2014年WHO发布的宫颈癌防治指南指出，HPV检测作为宫颈癌防治的初筛手段，其初筛结果为阴性的妇女，5年之内，不需要做复查；初筛结果为阴性的妇女，第二次复查应该在5～10年之内；相对于其他检测方法，HPV检测做初筛是最有效的节省医疗开支的方法。宫颈癌病因比较清楚，早期发现及早期治疗的技术成熟，而且有多种方案，可供经济社会发展水平不同的地区选用，具有良好的控制前景。WHO建议在全球范围内开展HPV预防性疫苗免疫注射和子宫颈癌的筛查与早诊早治，且认为子宫颈癌筛查较少依赖资源的充足程度，而主要取决于政府的态度及醫疗卫生组织的有效性。目前，大多数国家已将适龄妇女的子宫颈癌筛查纳入医疗保障，并使子宫颈癌的发病率和死亡率大幅下降。

乔友林教授领导的宫颈癌防治团队自1998年开始在山西襄垣和阳城开展宫颈癌的人群流行病学/病因学以及筛查方法的临床有效性研究。2005 年在山西省襄垣县（农村）和深圳（城市）建立宫颈癌早诊早治示范基地，探索适宜我国城乡的宫颈癌防治技术与策略。2005年Lancet Oncology发表专题报道肯定了中国在多地开展的宫颈癌探索研究。乔友林教授多年来致力于中国宫颈癌防治实践并实现五个“首创”：首次将子宫颈癌HPV筛查技术引入我国；建立了国内首个长达15年的宫颈癌筛查队列；建立了国内首个宫颈癌早诊早治示范基地；成功研发了世界上首个适用于发展中国家的快速、简单、低成本HPV检测技术；领导完成了首个国产HPV疫苗的临床注册实验。乔友林教授及其研究团队因此成为国内外业界公认的宫颈癌流行病学及预防控制领域的“中国名片”。乔友林教授说，他的奋斗目标是最大限度地推广应用适宜技术来预防那些可以被预防的癌症，让人们远离癌症，健康长寿。

2006年起“子宫颈癌早诊早治项目”在中央财政地方转移支付基金的支持下，逐步扩展到全国，共计43个示范点，惠及约10万妇女。2008年4月10日，科技部、原卫生部、中宣部等14个部门共同主办的“全民健康科技行动启动仪式暨首届健康科技高峰论坛”在人民大会堂隆重举行，论坛以“癌症的预防、诊断、治疗及药物研发”为主题，分别邀请乔友林教授、曾益新院士等专家、学者作了精彩报告。2009年7月6日，由原卫生部妇社司、全国妇联牵头正式启动国家医改重大专项“农村妇女二癌筛查”，涵盖宫颈癌221县1000万女性，同时全国推开覆盖乳腺癌120万。2012～2015年实施第二轮“农村妇女二癌筛查”，目标人群是35～64岁女性3000万人，其中包括宫颈癌1140县1032万妇女。截至2017年年底，中国宫颈癌筛查已遍布27个省市的近2000个县区，总人数达到7000万人，2018年将重点落实精准扶贫，力求全县区覆盖，不留死角。“农村妇女二癌筛查”极大提高了我国农村妇女乳腺癌、宫颈癌的早诊早治水平。

乔友林教授最后说，HPV疫苗具有很好的安全性和有效性，接种HPV疫苗和进行宫颈癌筛查，是预防宫颈癌最有效的方式，宫颈癌也将由此可能成为人类通过注射疫苗、筛查和早诊早治来全面预防，以致消除的第一个恶性肿瘤。他的奋斗目标就是最大限度地推广应用适宜技术预防癌症，让人们远离癌症，健康长寿。

专家简介

乔友林，教授，中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室主任，长期从事多种癌症的病因学、一级预防（包括疫苗）及早诊早治研究，兼任中国癌症基金会副秘书长，国家卫生健康委疾病预防控制局癌症早诊早治专家委员会副主任委员，世界卫生组织总干事癌症防治专家组成员。曾获2011年世界卫生组织/国际癌症研究署癌症研究杰出贡献奖章，2016年美国国家癌症研所全球健康杰出贡献奖和健康中国十大杰出人物奖等，已发表500多篇同行评议文章。