头孢美唑酸合成工艺的改进

2018-09-04李日生何小鹏毛宏辉李晓亮

浙江化工 2018年8期

李日生，何小鹏，卢峻，毛宏辉，李晓亮

（浙江东邦药业有限公司，浙江临海 317016）

头孢美唑酸，化学名为（6R，7S）-7-[-[（氰甲基）硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸[1]，由日本 Sankyo（三共制药株式会社）开发研制[2]。头孢美唑是一种广谱、高效、低毒抗生素，其抗菌谱与头孢西丁相似，性能与第2代头孢菌素相近。它对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用；对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性[3]。1980年4月首次在日本上市，中国首次进口注册时间为1992年。目前，中国也有一些厂家生产本品[4-6]，但合成过程对环境污染大，收率和产品纯度都较低，因此，改进头孢美唑酸合成工艺具有良好的社会效益和经济效益。

头孢美唑酸的合成路线主要有2条：

（1）路线路1[7]：以7-ACA为起始反应物料，经缩合、酰化成盐、一次硅烷化、氯化、甲氧化、二次硅烷化、缩合上侧链，得头孢美唑酸。该路线所用溶剂水分要求高，不易回收套用，污染大，对工业化生产操作要求高；不易工业化生产。

（2）路线 2[8]：以 7-ACA 为起始反应物料，在五氯化磷、DMAC和有机碱的作用下，上酰胺保护基，最后在三氯化铝和苯甲醚的作用下水解得到头孢美唑酸。该路线所用原料易得，路线简单，适合工业化生产。

参考路线2，在其基础上进一步改进，使得该合成路线更加简单、环保。路线2从7-MAC到头孢美唑酸的合成过程中，使用了五氯化磷、DMAC和吡啶等对环境不友好的试剂；为了解决这个问题，我们先把7-MAC在低温下进行水解，然后在青霉素G酰胺酶的作用下和氰甲巯基乙酸甲酯生成头孢美唑酸。改进后的工艺所用试剂种类减少，操作简单，降低了成本，减轻了环境压力。

1 实验部分

1.1 仪器和药品

Agilent1200/1260高效液相色谱仪，ARX-300型核磁共振仪，ALPHA傅里叶变换红外光谱仪，梅特勒托利多FE28-Standard实验室台式pH计酸度计。7-MAC（浙江东邦药业有限公司），氰甲巯基乙酸甲酯（浙江东邦药业有限公司），青霉素G酰胺酶（武汉欣欣佳丽生物科技有限公司），其它溶剂与试剂来源于上海国药集团。

1.2 合成过程

1.2.1 化合物1的合成

在1000 mL的三口烧瓶中加入7-MAC（78.5 g，0.15 mol），二氯甲烷（300 mL，4.68 mol），甲醇（300 mL，7.42 mol），水（10 mL，0.56 mol）；常温搅拌溶清后，降温至-25℃～-10℃，加入氢氧化钠（8 g，0.2 mol），搅拌反应 3～5 h，TLC 点板（展开剂：甲苯/乙酸乙酯=3∶1）确认反应结束后，控制温度-25℃～-10℃，用冰乙酸调节反应液的pH值至5～5.5之间。然后减压蒸出二氯甲烷和甲醇（内温控制小于20℃），蒸干得化合物1，直接用于下步反应。

1.2.2 头孢美唑酸的合成

向上述蒸干的化合物1中加入纯化水600 mL于5℃～10℃搅拌10 min，加767活性炭5 g脱色0.5 h，抽滤，滤液于15℃～20℃加放10 g青霉素G 酰胺酶，氰甲巯基乙酸甲酯（28 g，0.18 mol），用1%碳酸氢钠溶液调pH值至6.0～6.5；反应3 h，当化合物1的浓度小于0.2 mg/mL时，反应结束。抽滤，滤液于20℃～25℃滴加5%盐酸水溶液至pH=3.0～3.5，加入头孢美唑酸晶种 1 g，搅拌 2～3 h养晶，滴加5%盐酸水溶液维持pH=3.0～3.2，有大量白色固体析出；养晶结束后，滴加5%盐酸水溶液至pH=1.5～2.0，并降温至0℃～5℃，保温1 h后，抽滤，滤饼分别用纯化水200 mL、MIBK 50 mL、二氯甲烷 50 mL洗涤，于40℃下减压干燥得白色固体60.29 g，收率为85.5%。HPLC纯度为99.6%。熔点为125℃～126℃，质量分数为90%。H-NMR（400 MHz，DMSO）δ：3.45（1H，d），3.84 （1H，d），3.50 （1H，s），3.63 （3H，s），3.70 （2H，s），3.95 （3H，s），4.20 （1H，d），4.40 （1H，d），5.08（1H，s）。 IR （KBr）3431，3398，2974，2955，2918，2250，1765，1694，1635，1507，1483 cm-1。

2 分析与讨论

2.1 化合物1的合成

以7-MAC为原料脱羧基保护合成化合物1时，在低温条件下使用氢氧化钠，所用氢氧化钠价格便宜，污染小；文献报导合成头孢开美唑酸脱羧基保护时使用三氯化铝和苯甲醚或用三氟乙酸和苯甲醚，产生酸性气体对设备和环境污染大。使用氢氧化钠脱羧基保护时，需要在低温条件下进行，但温度太低反应慢，本路线最佳反应温度为-20℃～-15℃。二氯甲烷、甲醇和水的投料比必须确保体系是均相。

2.2 头孢美唑酸的合成

在合成头孢美唑酸上氨基保护时，用酶解法代替化学法，以水为溶剂，不需要使用五氯化磷和吡啶，不但降低了成本，而且减少了污染。用酶法上氨基保护时，需要控制反应温度，温度高杂质多，温度低反应慢，最佳反应温度为15℃～20℃，最佳pH值为6.0～6.5。在头孢美唑酸析晶时，加入头孢美唑酸晶种最佳pH=3.0～3.5，pH过高晶种溶解，没有起到作用，过低析晶过快，产品杂质多。