实时灰阶超声造影联合血清CEA、CA199水平检测评估高侵袭性乳腺癌新辅助化疗效果的临床价值

张丽春

【摘要】 目的：探讨实时灰阶超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）联合血清CEA、CA199水平检测评估高侵袭性乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）效果的临床价值。方法：选取2012年5月-2017年4月本院肿瘤科收治的80例高侵袭性乳腺癌患者作为研究对象。所有患者于化疗前后行CEUS检查及外周血CEA、CA199水平检测，比较化疗前行穿刺获取病理资料和化疗后的病理结果，根据病理反应性分级标准，评估化疗前后CEUS指标及外周血CEA、CA199水平变化。结果：化疗后，有效患者为39例，无效患者为41例。有效组高增强比例显著低于无效组，差异有统计学意义（P<0.05）。化疗前，有效组灌注缺损和放射状血管比例均显著低于无效组，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗后，有效组峰值强度、RBV及血流速度均显著低于无效组，而达峰时间明显长于无效组，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗后，CEA、CA199水平下降≥25%组的NAC有效率显著高于下降<25%组，差异有统计学意義（P<0.05）。结论：实时灰阶超声造影联合血清CEA、CA199水平检测评估高侵袭性乳腺癌新辅助化疗效果具有一定临床价值。

【关键词】 灰阶超声造影； CEA； CA199； 高侵袭性乳腺癌； 新辅助化疗

Clinical Value of Real-time Gray Scale Contrast-enhanced Ultrasound Combined with Detection of Serum CEA，CA199 in Evaluating the Effect of Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with High Invasive Breast Cancer/ZHANG Lichun.//Medical Innovation of China，2018，15（14）：083-087

【Abstract】 Objective：To evaluate the clinical value of real-time gray-scale contrast-enhanced ultrasound combined with serum CEA，CA199 in evaluating neoadjuvant chemotherapeutic effects of highly invasive breast cancer.Method：A total of 80 patients with high invasive breast cancer in our hospital from May 2012 to April 2017 were selected.All patients were examined by CEUS and peripheral blood CEA and CA199 levels before and after chemotherapy.The pathological data obtained by puncture before and after chemotherapy were compared with the pathological results after chemotherapy.According to the criteria of pathological reactivity，the changes of CEUS and CEA，CA199 levels in peripheral blood were evaluated before and after chemotherapy.Result：After chemotherapy，39 cases were effective and 41 cases were ineffective.After chemotherapy，the enhancement ratios of cancer in the effective group was lower than that in the ineffective group（P<0.05）.Before chemotherapy，the ratios of perfusion defect area and radialvessels in the effective group were lower than those in the ineffective group（P<0.05）.After chemotherapy，the peak intensity，RBV and blood flow velocity in effective group were lower than those in the ineffective group（P<0.05），the time to peak in the effective group was higher than that in the ineffective group（P<0.05）.After chemotherapy，the effective rate in the decline levels of CEA and CA199≥25% group was higher than that in the decline levels of CEA and CA199<25% group（P<0.05）.Conclusion：Real-time gray-scale contrast-enhanced ultrasound combined with serum CEA，CA199 level in the evaluation of neoadjuvant chemotherapeutic effect of highly invasive breast cancer has certain clinical value.

【Key words】 Gray-scale contrast-enhanced ultrasound； CEA； CA199； High invasive breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy

First-authors address：Zhongshan Peoples Hospital，Zhongshan 528400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.14.020

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，约占女性癌症的25.2%[1]。乳腺癌发病率在我国乃至全世界均呈上升趋势，多年位居女性新发肿瘤首位，死亡率也仅次于肺癌，位居第二[2-4]。大部分乳腺癌具有高侵袭性、易转移、易复发等特点，因此患者往往很容易失去最佳治疗时机，且预后不佳[5-6]。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌的常规治疗方案，是指在手术或放疗前进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗[7-8]。NAC及早、客观、有效的疗效评估的临床意义十分重大，倘若能够及早准确预测疗效，则可为化疗无效患者争取时间，替换有效的治疗方案。研究表明，超声造影技术评估肿瘤化疗效果具有可行性[9]。还有研究发现：检测复发转移性乳腺癌患者化疗前后的CEA、CA199水平能够有效预测化疗的效果及患者预后情况[10]。因此，本研究为寻找一种早期、客观、有效的NAC疗效评估方法，选取2012年5月-2017年4月本院肿瘤科收治的80例高侵袭性乳腺癌患者作为研究对象，探讨实时灰阶超声造影联合血清CEA、CA199水平检测评估高侵袭性乳腺癌新辅助化疗效果的临床价值。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年5月-2017年4月本院肿瘤科收治的80例高侵袭性乳腺癌患者作为研究对象，均为女性，年龄28～70岁，平均（53.9±10.1）岁。纳入标准：（1）确诊为高侵袭性乳腺癌；（2）化疗前KPS评分≥70分；（3）患者或其监护人签署知情同意书。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾功能异常患者；（2）本研究前已有化疗或免疫治疗患者；（3）不能耐受相关治疗患者。本研究经伦理委员会批准实施，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 NAC方案：紫杉醇联合顺铂，采用每周疗法，共持续4个周期。

1.2.2 评估方法

1.2.2.1 实时CEUS检查 所有患者在化疗前后均进行此项检查，具体如下：（1）仪器与试剂。使用彩色多普勒超声诊断仪（百盛 MyLab Twice）于化疗前后进行检查，线阵探头：LA 332，频率：4.5～7.5 MHz，造影剂：声诺维（Bracco公司）。（2）实时CEUS检查。定量分析：经肘静脉团注2.5 mL造影剂，尾随5.0 mL生理盐水，固定切面，动态实时观察病灶3 min，重点观察病灶内造影剂微血管的灌注情况，记录峰值强度、达峰时间、区域血流量（regional blood volume，RBV）、血流速度及平均渡越时间（mean transit time，MTT）；定性分析：待第一次造影剂完全消退后经肘静脉团注2.0 mL造影剂，动态观测整个病灶，持续3～5 min，重点观察肿块增强程度、有无灌注缺损、有无放射状血管等。（3）图像分析：由2名具有5年以上灰阶超声造影图像分析经验的医师使用Qontrast软件对图像进行脱机分析，分析整个病灶区域。两位医师采用盲法进行评分，有不同意见时，参考一位更高资历医师建议，最终得出诊断结果。

1.2.2.2 外周血CEA、CA199水平检测 化疗前后，采取患者2 mL肘静脉血，室温下静置30 min后，离心得血清，-80 ℃下超低温保存后一次性成批检测CEA、CA199水平。CEA浓度采用美国LIN CO放射免疫试剂盒检测，正常范围0～5 ng/mL；CA199浓度采用北京佳科免疫放射试剂盒检测，正常范围0～27 kU/mL。将CEA、CA199水平下降分为≥25%组和<25%组。

1.2.2.3 病理分析 将化疗前穿刺样本和化疗后的最终病理结果进行比较，根据Miller&Payne;病理反应性分级标准进行分级，1级：肿瘤细胞密度无显著变化；2级：肿瘤细胞密度减少<30%；3级：30%≤肿瘤细胞密度减少<90%；4级：肿瘤细胞密度减少≥90%；5级：肿瘤完全消失[11]。无效：1～3级，有效：4～5级。

1.3 观察指标 CEA、CA199水平与NAC疗效关系：CEA、CA199水平下降≥25%显示NAC有效，下降<25%显示NAC无效。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗效果 化疗后，有效患者为39例，无效患者为41例。化疗前，有效组肿瘤平均直径为（39.8±12.4）mm与无效组（41.1±12.3）mm比较，差异无统计学意义（t=0.47，P=0.639）。化疗后，两组患者肿瘤平均直径均显著变小，有效組（14.1±5.2）mm较无效组（24.1±5.7）mm变小更显著，差异有统计学意义（t=4.75，P<0.01）。

2.2 CEUS定性分析 化疗前，有效组灌注缺损和放射状血管比例均显著低于无效组，差异均有统计学意义（字2=14.53、12.87，P=0.000、0.000），见表1。化疗前，两组肿瘤均为高增强；化疗后，有效组高增强比例为7.7%（3/39），显著低于无效组的80.5%（33/41），差异有统计学意义（字2=42.79，P<0.05）。

2.3 CEUS定量分析 化疗前，两组各项定量指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗后，有效组峰值强度、RBV及血流速度均显著低于无效组，而达峰时间明显长于无效组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组化疗后MTT比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 CEA、CA199水平与NAC疗效关系 化疗后，CEA、CA199水平下降≥25%组47例，下降<25%组33例。CEA、CA199水平下降≥25%组的NAC有效率（74.5%）显著高于下降<25%组（25.5%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

高侵袭性乳腺癌易转移、复发，严重影响患者的预后情况[12]。NAC是目前局部晚期乳腺癌的常规治疗方法，化疗后乳腺癌病灶变化程度不一，其疗效与乳腺癌的长期疗效密切相关，因此NAC的疗效评估显得尤其重要[13]。病理学是评估NAC疗效的金标准，但其具有创伤性及时间滞后性等缺点[14]。因此找寻一种早期、准确、有效的NAC疗效评估方法一直是研究的重点和难点。常规超声对于NAC后残余病灶及部分增生组织的鉴定有很大不足，因此需要超声造影动态监测来评估NAC疗效。肿瘤标志物CEA和CA199可作为乳腺癌辅助诊断指标，因此本研究联合两种方法用于提升评估NAC疗效的准确率及有效性。

灌注缺损和放射状血管是超声造影检查的两个重要指标。本研究结果发现，化疗后，有效组高增强比例显著低于无效组，差异有统计学意义（P<0.05）。化疗前，有效组灌注缺损和放射状血管比例均显著低于无效组，差异有统计学意义（P<0.05）。可能的原因是灌注缺损会导致血流灌注差，从而影响化疗药物输送至肿瘤部位，且肿瘤坏死部位缺乏氧气，一起导致药物代谢能力，降低化疗药物的敏感性，最终影响NAC疗效[15]。超声造影能够动态监测血流灌注情况，可通过时间-强度曲线定量分析血流灌注情况。本研究结果发现，化疗后，有效组峰值强度、RBV及血流速度均显著低于无效组，而达峰时间明显长于无效组，差异均有统计学意义（P<0.05）。可能的原因是有效组化疗后肿瘤血管密度、结构及功能改变良好，从而改善定量参数的优化。汤继英等[10]研究发现，检测复发转移性乳腺癌患者化疗前后的CEA、CA199水平能够有效预测化疗的效果及患者预后情况。本研究结果发现，化疗后，CEA、CA199水平下降≥25%组的NAC有效率显著高于下降<25%组，差异有统计学意义（P<0.05），与汤继英等[10]研究结果一致。

综上所述，实时灰阶超声造影联合血清CEA、CA199水平检测评估高侵袭性乳腺癌新辅助化疗疗效具有一定临床价值，值得临床推广使用。

参考文献

[1]张乐，赵海东，赵慧，等.多中心、回顾性分析乳腺癌新辅助化疗疗效与分子标记物的变化[J].哈尔滨医科大学学报，2017，51（4）：317-320，325.

[2]陈翱翔，余岳，孟然，等.肿瘤浸润淋巴细胞比例对乳腺癌新辅助化疗疗效的预测作用[J].中国肿瘤临床，2017，44（23）：1184-1188.

[3]沐玮玮，李海歌，周良.磁共振评价三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效的研究进展[J].医学像学杂志，2017，27（1）：158-161.

[4]蔡丽珊，陈铃，张建兴，等.彩色多普勒超声及Ki-67表达对乳腺癌新辅助化疗疗效评价的应用价值[J].实用医学杂志，2017，33（16）：2674-2677.

[5]王达，刘秋均，张雪梅，等.侵袭性乳腺癌GATA5基因启动子甲基化的临床意义[J].基础医学与临床，2014，34（6）：753-756.

[6]周嘉琪.高侵袭性乳腺癌影像学研究进展[J].肿瘤影像学，2017，26（2）：149-155.

[7]樊美荣，欧阳涛，何英剑，等.新辅助化疗前中性粒细胞淋巴细胞比值与乳腺癌化疗疗效及预后的关系[J].临床检验杂志，2017，35（2）：114-117.

[8]刘梅，李席如，李瑛，等.乳腺癌新辅助化疗的定量病理评估[J].诊断病理学杂志，2017，24（9）：655-660.

[9]万财凤，王琳，刘雪松，等.超声造影评估乳腺癌新辅助化疗疗效的临床价值[J].临床超声医学杂志，2017，19（10）：652-655.

[10]汤继英，汪选斌，蔡晓军，等.血清CEA和CA19-9水平与乳腺癌化疗疗效及预后的关系[J].中国普通外科杂志，2016，25（6）：934-938.

[11] Amioka A，Masumoto N，Gouda N，et al.Ability of contrast-enhanced ultrasonography to determine clinical responses of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J].Jpn J Clin Oncol，2016，46（4）：303-309.

[12]麻麗珍，陈勇，叶冠东，等.乳腺癌细胞骨形态形成蛋白、骨桥蛋白表达与乳腺癌细胞的侵袭性及转移性的关系[J].广西医科大学学报，2016，33（3）：473-475.

[13]董愉.超声诊断在老年乳腺癌新辅助化疗患者病灶变化显示中的价值探讨[J].临床医学研究与实践，2017，2（8）：135，137.

[14] Ogston K N，Miller I D，Payne S，et al.A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy：prognostic significance and survival[J].Breast，2003，12（5）：320-327.

[15] Park S H，Moon W K，Cho N，et al.Diffusion-weighted MR imaging：pretreatment prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer[J].Radiology，2010，257（1）：56-63.

（收稿日期：2018-02-27） （本文编辑：张帅）