肠道微生态与代谢综合征

万静 鹿斌

摘 要 代谢综合征可能与慢性低度炎症反应有关，而肠道菌群失衡可能是引起全身慢性低度炎症反应的关键因素之一。大量研究显示，肠道微生态与代谢综合征的各组分均相关，而通过饮食、微生态调节剂（益生菌、益生元和合生元）、部分口服降血糖药和减重手术等可调整肠道微生态，从而改善代谢综合征各组分的控制情况。肠道微生态研究为代谢综合征管理提供了新的视野。

关键词 微生态 肠道菌群 代谢综合征

中图分类号：R37； R589 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）15-0018-04

Intestinal microecology and metabolic syndrome

WAN Jing1， LU Bin2*

（1. Department of Endocrinology， Shanghai 8th Peoples Hospital， Shanghai 200235， China； 2. Department of Endocrinology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Metabolic syndrome is related to chronic low-grade inflammation， and imbalance of intestinal flora may be one of the key factors causing chronic low-grade inflammation in human body. Numerous studies showed that intestinal microecology was related to various components of the metabolic syndrome. The intestinal microecology can be improved by diet， microecological regulators （probiotics， prebiotics， and synbiotics）， some oral hypoglycemic agents， and weight reduction surgery and therefore the control of metabolic syndrome components was also improved. The study of intestinal microecology can provide a new perspective for metabolic syndrome management.

KEY WORDS microecology； intestinal flora； metabolic syndrome

隨着生活水平提高、饮食结构和生活方式改变，肥胖、高血压、高血脂、高血糖等代谢紊乱疾病日趋常见。代谢综合征是一种临床症候群，是指一个个体同时存在肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等多种心血管疾病危险因素。流行病学调查显示，中国成人的代谢综合征患病率为11%，且此患病率随年龄增加而升高[1]。由于代谢综合征既能提高心脑血管疾病和2型糖尿病的发病危险，同时又是心脑血管疾病死亡率升高的重要原因，因此受到广泛关注[2]。

随着对代谢综合征研究的不断深入，现已逐渐达成共识，认为代谢综合征发生的根本原因可能是慢性低度炎症反应。生活习惯的改变和环境的变化诱发代谢紊乱，体内的游离脂肪酸和脂多糖等代谢产物极化巨噬细胞，从而诱发代谢性炎症反应。慢性低度炎症反应会对组织、器官造成损伤，进而引起代谢性疾病。巨噬细胞的极化除有通过饱和脂肪酸等引起的内源性损伤分子机制产生外，革兰阴性细菌的脂多糖参与的外源性损伤亦是原因之一，而这与成人的肠道菌群失衡关系密切。

1 肠道微生态与慢性炎症反应和胰岛素抵抗

1.1 脂多糖

肥胖和糖尿病人群肠道菌群的多样性和优势菌群常发生显著改变，如肥胖人群粪便中的双歧杆菌数量显著下降，肠道内毒素脂多糖渗透入血量增加，致使循环中的脂多糖水平升高，诱发炎症反应。循环中的脂多糖还可渗透进入组织、器官，激活巨噬细胞表面的CD14，通过Toll样受体-4诱发炎症反应，促进胰岛素抵抗。2型糖尿病患者的循环脂多糖水平较健康人群高约76%[3]，空腹糖耐量受损的患者的循环脂多糖水平也较健康人群高约80%[4]。多项研究发现，使用益生菌（如乳酸菌、双歧杆菌等）或益生元（如菊粉、果寡糖等）可调节肠道菌群的组成或活力，由此降低肠道的通透性，减少内毒素血症的发生[5]。

1.2 短链脂肪酸

难以消化的食物经肠道内细菌发酵后会生成短链脂肪酸，抗性淀粉、膳食纤维和难以消化的蛋白质都是生成短链脂肪酸的底物。短链脂肪酸主要生成于盲肠和近端结肠处，其主要包括乙酸、丙酸和丁酸，三者比例约为3∶1∶1。短链脂肪酸通过作用于其受体GPR41和GPR43而影响肠道和宿主的代谢。如个体长期暴露在高脂饮食下，肠道内乙酸的生成量就会增加，从而导致摄食增加、高甘油三酯血症、肝脏和骨骼肌脂质异位沉积以及胰岛素抵抗[6]。

1.3 胆汁酸和支链氨基酸

肠道菌群是胆汁酸代谢最重要的影响因素。肠道菌群的改变会影响宿主胆汁酸的合成和重吸收，而胆汁酸也是影响肠道菌群组成的重要因素[7]。影响胆汁酸代谢可能是未来研发肥胖相关疾病治疗新药的潜在作用靶点之一。

支链氨基酸包括亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸等。有关研究显示，肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病人群的血浆支链氨基酸水平持续升高，而高血浆支链氨基酸水平是胰岛素抵抗和2型糖尿病发生的独立危险因素。肠道菌群在其中起着一定的作用[8]。肠道菌群是宿主体内亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸的重要供体，其组成改变可能会间接导致血浆支链氨基酸水平升高。

2 肠道微生态与代谢综合征

2.1 肠道微生态与肥胖

越来越多的研究提示，肠道菌群在维持能量代谢和肥胖的发生中起着重要作用。将肥胖（ob/ob）小鼠的肠道菌群移植到野生型无菌小鼠体内，后者进食量增加，且身体总脂肪含量也显著增加[9]。另有研究显示，肥胖患者肠道内的拟杆菌与厚壁菌数量之比下降，而通过严格的饮食控制减重后，其肠道内的拟杆菌数量会有所增加[9-10]。Kalliom？ki等[11]的研究证实，双歧杆菌属数量下降与肥胖和（或）糖尿病的发生存在相关性。此外，胖瘦人群的肠道菌群对相同饮食的反应不同，这间接影响了食物的消化、吸收。

益生菌可改变肠道菌群组成，进而对肥胖人群的体重、体脂、糖代谢、促炎因子和血脂水平产生影响[12]。 Akk菌（Akkermansia muciniphila）属疣微菌科细菌，是寄居在肠道黏液层并具有黏蛋白降解功能的革兰阴性菌，有研究发现其数量与空腹血糖水平、腰臀比和皮下脂肪细胞的直径呈负相关关系，补充Akk菌可减轻体重[13]。Hulston等[14]的研究也发现，高热量（超出机体所需50%）、高脂（含65%脂肪）饮食会使健康、非肥胖个体的胰岛素敏感性下降和体重增加，但使用乳酸杆菌发酵乳饮料（含乳杆菌）2次/d共4周后，他们的胰岛素敏感性恢复且体重增加现象得到逆转。

果寡糖和低聚半乳糖可刺激双歧杆菌和乳杆菌生长，从而改变肠道菌群组成。有关研究显示，对体质指数>25 kg/m2且伴有3种以上代谢综合征危险因素（空腹血糖水平>5.6 mmol/L、高血压、血脂紊乱和腰围超标）的非糖尿病个体，给予低聚半乳糖治疗12周可显著增加其粪便中的双歧杆菌数量，显著改善超重个体的肠道菌群组成、胰岛素敏感性和血脂水平[15]。胃旁路手术可显著降低肥胖患者的体重和血糖水平，且患者术后有抗炎作用的普氏粪杆菌数量显著增加，提示手术获益也可能与患者肠道菌群组成改善有关[16]。一项临床试验将健康个体（体质指数<23 kg/m2）的肠道微生物通过灌肠方式移植给代谢综合征患者（空腹血糖水平超标、体质指数>30 kg/m2或腰围>102 cm），结果在6周后发现，代谢综合征患者的胰岛素敏感性显著提高[葡萄糖的中位清除速率自26.2 μmol/（kg·min）提高至45.3 μmol/（kg·min）， P<0.05][17]。进一步对受试者的肠道微生物进行检测、分析，结果显示代谢综合征患者肠道菌群的多样性较健康个体减少，但在接受异体肠道微生物移植后，他们肠道菌群的多样性显著增加[从（178±62）种增加至（234±40）种，P<0.05][17]。

2.2 肠道微生态与高血糖

近年来的研究显示，肠道菌群在调节血糖水平方面起着重要作用，其可能也参与了2型糖尿病的发展。

2型糖尿病和肥胖小鼠体内的Akk菌数量显著减少。高脂饮食小鼠口服Akk菌后，糖耐量得到显著改善。此外，高脂饮食小鼠口服二甲双胍后，其肠道内的Akk菌数量显著增加，而此可能是二甲双胍治疗2型糖尿病有效的一种机制[18]。动物实验发现，给予富含多酚的蔓越莓提取物后，小鼠肠道内的Akk菌数量显著增加，且糖耐量和胰岛素敏感性也获改善，可预防肥胖发生[19]。对高蔗糖饮食诱导的C57BL/6J肥胖小鼠，给予益生菌加氏乳杆菌BNR17喂养10周后，其血清瘦素和胰岛素水平显著下降，而脂肪组织中的葡萄糖转运子-4表达水平显著升高[20]。

2.3 肠道微生态与高血压

与盐抵抗大鼠相比，盐敏感大鼠肠道菌群中的拟杆菌属数量显著更高，将盐抵抗大鼠的肠道菌群移植给盐敏感大鼠后，盐敏感大鼠的高血压得到有效缓解[21]。无论是自发性高血压大鼠模型还是接受缓慢滴注血管紧张素Ⅱ的大鼠以及一小部分原发性高血压患者，他们肠道中的厚壁菌与拟杆菌数量之比均增高，而口服米诺环素后，此比值降低且高血压得到改善[22]。

肠道菌群影响血压的机制可能包括以下几个方面——①肠道微生态失衡会影响类固醇代谢，使去氧皮质酮水平升高，导致肾脏钠潴留，引发高血压。②通过短链脂肪酸影响肾素和交感神经系统：短链脂肪酸与嗅觉受体-78结合后会增加肾素释放，与GPR41结合后会刺激交感神经系统，进而升高血压。③肠道菌群在对食物中的蛋白质发酵时会产生毒性代谢产物氧化三甲胺，后者会加剧肾功能不全、升高血压。④乳杆菌会产生具有抑制血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme， ACE）活性的多肽，缓解由ACE介导的高血压。

一项荟萃分析显示，益生菌发酵乳可有效降低高血压和高血压前期患者的血压，原因可能是乳酸菌、双歧杆菌等可通过分解蛋白质产生具有抑制ACE活性的多肽，而肠道菌群亦能分解食物产生具有类似雌激素作用的物质来控制血压[23]。

2.4 肠道微生态与血脂异常

血脂异常是心血管事件最主要的危险因素之一。无菌小鼠实验发现，饮食中的胆碱以及细菌发酵产生的氧化三甲胺均可增加巨噬细胞的胆固醇沉积和泡沫细胞形成。日常饮食中的红肉富含左旋肉碱，后者经消化道细菌发酵后产生氧化三甲胺。过多红肉的摄入会刺激肠道细菌增殖，引起氧化三甲胺水平升高，從而促进动脉粥样硬化形成，提高心血管不良事件发生危险[24]。

在食物中添加益生菌和（或）益生元可有效改善血脂紊乱。一项研究发现，给予植物乳杆菌PH04可有效降低高胆固醇血症小鼠的胆固醇和甘油三酯水平[25]。给予富含动物双歧杆菌乳酸亚种MB 2409、两歧双歧杆菌MB 109B和长子双歧杆菌长子亚种BL04的乳酸菌制剂可使6 ～ 18岁儿童和青少年的总胆固醇水平降低4.6%、甘油三酯水平降低7.1%、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）水平降低8.2%，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol， HDL-C）水平8.6%[26]。研究还发现，每天晚餐后食用富含嗜酸乳杆菌L1的酸奶200 g可显著降低胆固醇水平[27]。

益生元和合生元中所含的菊粉也可有效降低总胆固醇、甘油三酯和LDL-C水平。一项对13项临床研究、合计包括513例体质指数≥25 kg/m2患者的荟萃分析显示，益生元可有效降低总胆固醇、甘油三酯和LDL-C水平，升高HDL-C水平；合生元可有效降低空腹胰島素水平[28]。菊粉的调脂作用可能与其在肠道中的发酵产物有关，菊粉发酵会生成短链脂肪酸，其中丙酸可抑制胆固醇的合成[27]。其他益生元如寡聚糖、乳糖、抗性淀粉及其衍生物、乳铁素衍生肽等也可有效改善超重或肥胖、或代谢异常的患者的血脂水平。

3 肠道微生态研究对代谢综合征管理的启示

肠道微生态与人体互利互生，对维护人体健康起着重要作用。一旦肠道微生态失衡，机体的正常生理功能及其调节就会受到影响。因此，平衡、调节人体肠道微生态对代谢综合征管理可能有益。

3.1 饮食调整

“人如其食”。饮食可影响一个人的性格和生活环境，对肠道微生态的形成亦至关重要。有研究比较了肉食与素食对人体肠道微生态的影响，结果发现饮食结构改变1 d内即可引起肠道微生物种类及其功能的变化，饮食调整结束2 d后肠道微生态恢复至原状态[29]。肉食会增加氨基酸发酵和升高支链脂肪酸水平，同时使糖分解减少和短链脂肪酸水平下降，从而更易诱发代谢综合征。长期植物纤维摄入不足会影响肠道微生态的多样性，且下调分解植物纤维的关键酶的表达。总之，应养成良好的饮食习惯，适当控制糖、脂肪的摄入，增加植物纤维的摄入，以建立良好的肠道微生态，使之更好地维护健康。

3.2 微生态调节剂

适当补充微生态调节剂对纠正肠道微生态失衡有较好的效果。微生态调节剂可分为益生菌、益生元和合生元3大类，其中益生菌主要包括人体正常肠道菌群中的生理性优势细菌、非常驻的共生菌和生理性真菌3类。补充益生菌可在一定程度上减少黏膜黏附因子，从而减少全身的低度炎症反应和氧化应激，降低胰岛素抵抗，对改善代谢性疾病有益。益生元是一类不被上消化道消化的营养物质，到达结肠后能选择性地刺激1种或数种生理性细菌的生长和增殖。益生元主要包括果寡糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚半乳糖、水苏糖等数百种低聚糖类以及抗性淀粉，它们可刺激有益菌群的生长。同时含有益生菌和益生元的制剂被称为合生元，其强调了益生菌和益生元的协同作用。

3.3 口服降血糖药

随着对肠道菌群认识的深入，揭开了传统口服降血糖药的潜在新机制[8]。小鼠实验发现，服用二甲双胍的高脂饮食小鼠肠道内的Akk菌数量显著增多，糖代谢改善，且脂肪组织炎症反应程度降低[18]。α-糖苷酶抑制剂可显著增加肠道中的双歧杆菌和乳杆菌数量，减少粪肠球菌数量，提高胰高血糖素样肽-1水平，减少炎症反应。但吡咯列酮会减少肠道菌群的多样性。一些口服降血糖药除可改善糖代谢外，对肠道微生态的调节作用亦能帮助改善全身的代谢。

3.4 减重手术

减重手术可改善肥胖患者的血糖控制和体重。研究发现，胃旁路术后患者肠道菌群中的厚壁菌数量减少，拟杆菌和变形菌等有益菌数量增加，这些可能与能量摄入和体重维持有关[11]。另有研究发现，接受减重手术后3个月，患者肠道菌群中的普里沃菌属、变形菌属、拟杆菌、大肠埃希菌、梭杆菌和Akk菌的占比显著提高，而梭菌、疣微菌门和产甲烷杆菌的数量显著下降[30]。Roux-en-Y胃旁路术可使患者肠道内的产乳酸菌数量下降、肠道内pH升高，并会影响菌群组成和短链脂肪酸等营养物质的生成，从而调节能量代谢[31]。此外，也有研究表明，Roux-en-Y胃旁路术可提高患者的胰高血糖素样肽-1水平，增加饱腹感，促进胰岛素分泌[32]。

4 结语

肠道微生物看似微不足道，却关乎人体健康。能量摄入过度、身体活动减少，则肥胖、高血糖、高血压、高血脂等就会随之而来。而这些疾病的发生可能在很大程度上与人体内的肠道菌群失衡有关，无论是菌群组成的改变，还是能量代谢的调整，都是潜在的促进疾病发生的机制。在深入了解代谢综合征发生机制的同时，肠道微生态研究为我们维护健康以及预防、缓解甚至治疗代谢综合征提供了新的视野。

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