肠道菌群与慢性病发生发展的研究进展

张晓辉 高仁元 秦环龙

摘 要 肠道菌群是一个复杂的微生物生态系统，与人类互利共生，对人类健康产生了巨大影响。 疾病的发生通常伴随着肠道菌群的改变，而菌群组成和功能的变化又对疾病的发生发展起着重要作用。本文对肠道菌群与一些常见慢性疾病的关系进行简要综述，为肠道微生物的研究提供参考，同时更加了解肠道微生物对人类健康的影响。

关键词 肠道菌群 慢性病 研究进展

中图分类号：R37； R181.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）15-0003-06

Research progress of intestinal microflora and chronic diseases

ZHANG Xiaohui*， GAO Renyuan， QIN Huanlong**

（Department of General Surgery， Tenth Peoples Hospital of Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT Intestinal microbiota is a complicated microbial ecosystem that is mutual benefit and symbiosis with human beings and has a significant impact on human health. The occurrence of disease is usually accompanied by changes in the microbiota of the intestine， while the changes in the composition and function of the microbiota play an important role in the development of these diseases. The relationship between intestinal microbiota and some common chronic diseases is briefly summarized so as to provide reference for the study of intestinal microbiota and meanwhile to better understand the effects of intestinal microbes on human health.

KEY WORDS intestinal microbiota； chronic disease； research progress

腸道菌群是一个复杂的微生物生态系统，在长期的进化过程中它与人体形成了一种相互适应、互利共生的关系。据估计，人体定植的微生物数量是真核细胞数量的1.3倍，其基因数目是人类基因数目的100倍[1]。菌群的缺乏影响宿主生理学的许多方面。越来越多的证据表明，肠道菌群组成或功能的永久性改变（失调），可以改变内脏敏感性、肠蠕动和通透性，并改变免疫反应，从而促进炎症状态。这种改变导致了很多疾病的发生发展，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、便秘、炎症性肠病、消化道肿瘤和神经性疾病等[2-3]。

1 肠道微生态与肥胖

肥胖症是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，肠道菌群被认为是其中一个重要影响因素。与健康人群相比，肥胖人群的肠道菌群的组成及功能均发生明显变化。肥胖人群的肠道菌群多样性明显下降，双歧杆菌、普氏粪杆菌（Feacalibacterium prausnitzii）、疣微菌的丰度显著降低，而芽孢杆菌、梭杆菌、假单胞菌的丰度显著增加[4]。既往健康营养学调查显示，谷氨酸盐摄入有促进中国成人超重的发生风险。而多形拟杆菌具有代谢谷氨酸盐的能力，其丰度在肥胖人群中显著下降，并且与血清中谷氨酸的浓度呈负相关[5]。在经历减肥手术后肥胖患者的肠道菌群谱发生明显改变，拟杆菌门、变形菌门、疣微菌门以及乳杆菌科增加，梭菌科减少[6]。另外肥胖患者肠道内原本较低的多形拟杆菌在减重手术3月后即明显升高，恢复至正常体重人群水平。同时，术后血清谷氨酸水平亦明显下降，同样接近正常体重对照人群[5]。

通过调节肠道菌群的组成和功能，可以有效达到减肥减重的目的。益生元可以刺激人体内有益菌的增长，同时抑制有害菌，从而稳定肠道菌群的平衡。与使用安慰剂相比，使用益生元后肥胖个体体重显著减轻，血脂及炎症因子水平降低，并且肠道菌群的多样性增加，双歧杆菌、F. prausnitzii的丰度增加，而Bacteroides intestinalis和B. vulgatus的丰度降低[7]。直接补充益生菌制剂后肥胖人群的肠道菌群的组成也向健康人群转变，拟杆菌/厚壁菌的比值升高，同时体重、BMI和体脂率等均显著改善，而益生菌与益生元共用的效果更好。粪菌移植技术在肥胖患者的使用也显示出有益疗效，肥胖患者的肠道菌群谱向供体转变，内分泌功能改善。

进一步的研究发现，肥胖人群中丰度较高的厚壁菌门能够提高宿主对于食物中能量的吸收能力，能将难以直接消化吸收的膳食纤维分解为短链脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs），持续从SCFAs获取能量会导致体内多余的脂肪沉积，从而导致肥胖[8]。

2 肠道微生态与糖尿病

越来越多的证据表明，除了遗传基因因素，发生糖尿病的危险因素还涉及特定的环境因素，其中定居在肠道内的微生物群有着重要作用。Sedighi等[9]比较了2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）患者与健康个体肠道优势菌群的组成，发现细菌的数量在T2DM患者和健康个体中有显著差异。在T2DM患者中乳杆菌的水平显著高于正常人，而双歧杆菌在健康人中的丰度更高。与非糖尿病患者相比，几种产丁酸盐的细菌，如直肠真杆菌、普氏粪杆菌、罗氏弧菌等在糖尿病患者中大量减少，而脱硫弧菌、加氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和植物乳杆菌等明显增加，并且空腹血糖、HbA1c和胰岛素水平与乳杆菌属的丰度呈正相关，与梭菌属的丰度呈负相关[10]。

糖尿病的发展和胰岛素抵抗可能与肠道菌群代谢物有关。产丁酸细菌的减少导致丁酸盐的相对低水平会促进低度炎症，这使得细菌内毒素更易渗透肠道上皮屏障（“肠漏”），并允许细菌从肠腔进入循环系统，导致先天免疫系统活化，引起胰岛素抵抗。而乙酸盐相对丁酸盐的相对高水平也会引起胰岛素抵抗，并且增加肠道中胃饥饿素的分泌[11]。

二甲双胍作为一种常用的降糖药物，其对于糖代谢的一些有益作用可能是由肠道微生物介导的。使用二甲双胍治疗后，T2DM患者的肠道菌群发生明显改变，青春双歧杆菌和普氏粪杆菌的丰度升高，产SCFAs细菌的丰度升高，丁酸盐及丙酸盐产量增加。将这些患者的粪菌移植给小鼠后，小鼠的葡萄糖耐受性得到显著改善[12]。T2DM患者补充益生菌制剂6周后，空腹血糖值、糖化血红蛋白、胆固醇、炎性细胞因子水平均显著降低，胰岛素敏感性增加，红细胞超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽过氧化物酶的活性和总抗氧化状态增加。Zhao等[13]发现高纤维饮食能促进产SCFAs菌株（特别是产丁酸菌株）的多样性和丰富性增加，同时提高胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptides-1， GLP-1）的水平，改善T2DM患者临床指标及症状。SCFAs能够与G蛋白偶联受体GPR41和GPR43结合，增加GLP-1的血浆水平，后者会以葡萄糖浓度依赖性方式刺激胰岛素分泌，降低胰高血糖素释放，并减缓胃排空，从而增强饱腹感。

除了2型糖尿病，1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus， T1DM）也与肠道菌群存在关系。T1DM的特征是胰腺b细胞的自身免疫性破坏。Giongo等[14]发现与对照组相比，临床前T1DM患者的肠道菌群多样性及稳定性降低，拟杆菌门增加而厚壁菌门减少。这种肠道菌群组成的改变可以作为T1DM的早期诊断，并且早期使用益生菌可以降低胰岛细胞自身免疫发病风险。

3 肠道微生态与高血压

高血压是全球最常见的心血管疾病之一，肠道菌群对其发生发展发挥着重要作用。Li等[15]对41名健康对照，56名高血压前期患者，99位原发性高血压患者，以及从患者到无菌小鼠进行粪菌移植的队列进行了全面的宏基因组学和代谢组学分析发现：高血压及高血压前期患者的微生物丰富度和多样性显著降低，普雷沃氏菌占主导地位，卟啉单胞菌和放线菌以及某些产生乳酸盐的细菌的丰度增加，而一些有益菌如罗斯氏菌、双歧杆菌、丁酸弧菌、AKK菌（Akkermansia muciniphila）及其他产丁酸盐的细菌丰度降低。此外，通过从高血压人类供体到无菌小鼠的粪便移植，观察到血压升高可通过微生物群转移，证明肠道微生物群对宿主血压的直接影响。Yang等[16]发现高血压动物粪便中微生物的丰富度、多样性、均匀性均下降，厚壁菌门与拟杆菌门的比率增高，存在显著的菌群失调。而菌群失调则会导致肠道通透性增加，炎症产生，肠道的交感神经驱动增加，从而影响高血压的发生。已知高盐的摄入可导致高血压的发生，进一步研究发现高盐饮食会降低肠道中鼠乳杆菌的丰度，通过诱导T辅助细胞17来驱动自身免疫，从而导致高血压。而使用鼠乳杆菌治疗能防止盐敏感性高血压的恶化[17]。

一项前瞻性实验发现每周摄入含有干酪乳杆菌的发酵乳制品3次以上的老年人，5年内高血压的发病率远远低于那些没有摄入乳制品的人群，说明含益生菌乳制品能显著降低高血压的发病风险。对于已经发生高血压的患者，补充益生菌制剂可以适度改善血压情况，并且多种益生菌联用的效果优于单种益生菌，每日服用的剂量越多（超过1011 cfu）以及服用时间越长（超过8周），血压改善情况越明显。Gomez等[18]使用益生菌治疗高血压大鼠后发现大鼠肠道菌群发生明显改变，乳杆菌属丰度升高而拟杆菌属和梭菌属丰度降低，益生菌通过减少高血压大鼠中原本增加的TLR4-mRNA水平和NADPH氧化酶活性来降低主动脉超氧化物水平，同时增加内皮细胞一氧化氮合酶的磷酸化，從而降低收缩压，改善心脏肥大。

4 肠道微生态与冠心病

随着微生物测序分析技术的发展，研究人员逐渐发现了大量与冠状动脉粥样硬化性心脏病有关的特征性肠道菌群谱。Jie等[19]使用宏基因组测序发现，与健康个体相比，有症状的冠心病患者粪便中大肠埃希菌，克雷伯菌属和产气肠杆菌的丰度增加，与肠炎有关的活泼瘤胃球菌以及抑制地高辛作用的迟缓埃格特菌的丰度增加。相反，患者粪便中拟杆菌属、普氏菌属以及产丁酸盐的罗斯氏菌、普氏粪杆菌等丰度降低。Zhou 等[20]对49名健康对照个体，50名稳定性冠心病受试者和100名ST段抬高心肌梗塞（ST elevation myocardial infarction， STEMI）患者的肠道和血液细菌进行了宏基因组分析，发现STEMI患者的微生物具有更高的丰富性和多样性，且超过12%的STEMI患者存在细菌移位，血液细菌以肠道微生物群（乳杆菌、拟杆菌和链球菌）为主。经抗生素治疗消除肠道细菌移位后，患者全身炎症和心肌细胞损伤均得到缓解。细菌移位引发全身性慢性炎症，激活先天固有免疫从而促进动脉粥样斑块的形成。

除了肠道菌群组成的改变之外，菌群的代谢产物已被确定为冠心病发展的促成因素。在动物和人体中，肠道微生物酶将胆碱和左旋肉碱转化为三甲胺（trimethylamine， TMA），TMA通过门脉循环进入肝脏转化为氧化三甲胺（trimetlylamine oxide， TMAO），TMAO能增加血小板的高反应性和斑块内泡沫细胞的形成[21]。对超过4 000名受试者的研究发现，在磷脂酰胆碱激发后，TMAO以及其他胆碱代谢物的水平呈时间依赖性增加。施用抗生素后TMAO的血浆水平显著下降，停用抗生素后再次升高。进一步随访其中400名接受冠脉造影的患者发现，TMAO血液水平更高的患者主要不良心血

管事件发生风险显著增高[22]。

低密度脂蛋白（low density lipoprotein， LDL）的主要功能是运输胆固醇到肝脏以外的组织，可以使血中胆固醇升高，从而促进动脉粥样硬化的发生，因此通常被用作冠心病的一个危险性指标。研究发现罗伊氏乳杆菌、屎肠球菌、嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌的组合，以及两种合生元，嗜酸乳杆菌CHO-220加菊粉和嗜酸乳杆菌加低聚果糖，这些不同的益生菌及合生元制剂均能显著降低血液中LDL和总胆固醇的水平，与冠心病相关的炎症因子也显著减少。与益生菌胶囊形式相比，益生菌添加在酸奶或者发酵乳中时对LDL和总胆固醇的改善作用更大，并且降低程度与施用时间呈正相关[23]。

5 肠道微生态与慢性便秘

随着经济发展、生态环境恶化、生活节奏加快及饮食习惯改变等因素影响，慢性便秘（chronic constipation， CC）的患病率逐步上升。对于大多数患者来说，CC是一种令人烦恼，但并不威胁生命的疾病，但对某些患者群体，比如老年人，便秘是一个严重的健康问题。CC的危害不仅局限于肠道本身，如引起巨结肠，形成粪石造成肠梗阻，增加大肠癌患病风险，还危害肠道外的人体系统，如加重心血管疾病，引起抑郁症等。

越来越多的证据表明，肠道微生物群组成的改变会导致便秘症状。在CC患者肠道中，罗斯氏菌属、粪球菌属、乳球菌属的丰度降低，而黄杆菌属、枝动杆菌属、Butyricimonas、Faecalibacterium的丰度升高。粪球菌和罗斯氏菌等可以产生丁酸盐，通过促进胆碱能途径刺激肠道运动，产生更快的结肠运输。而Faecalibacterium在CC患者肠道中富集，可能通过抑制黏蛋白分泌和减少大便量，促进便秘的发病。

目前慢性便秘症状的个体差异较大，其治疗目标是缓解症状、恢复正常的肠道动力和排便生理功能。除了泻剂和手术治疗，微生态治疗作为一种新兴治疗方式因为其安全性逐渐被临床医生关注。经过3个月的合生元治疗后，便秘患者的排便次数明显增加，腹胀、食欲不振、焦虑情绪等症状改善，粪便的稠度和体积趋于正常，并且在治疗过程中无不良反应出现。进一步分析患者肠道菌群，发现原本丰度较低的普氏菌、双歧杆菌经合生元治疗后丰度升高，致病菌Escherichia-Shigella的丰度降低，乙酸盐等代谢产物也在肠道中增加。粪菌移植技术用于治疗慢性便秘显示出突出疗效，治疗3个月后便秘患者临床改善率超过50%，临床缓解率达37.5%。对于慢传输型便秘患者的临床治愈率更是达到了40.2%，结肠传输时间明显下降[24]。

6 肠道微生态与炎症性肠病

炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）包括克罗恩病（crohn disease， CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）。多项研究已证实IBD患者与健康个体之间肠道菌群组成存在明显差异，特别是在微生物多样性和特定细菌类群的相对丰度方面。在患者的粪便中一些具有抗炎作用的细菌，如普氏粪杆菌、青春双歧杆菌、Clostridium cluster XIVa等丰度下降，而某些可能具有促炎作用的细菌增加，如活泼瘤胃球菌、禽分枝杆菌副结核亚种、黏附侵袭性大肠杆菌等[25]。黏附侵袭性大肠杆菌具有侵袭性和黏附性，在易感宿主体内可改变肠道菌群组成，促发先天免疫或促进促炎因子的表達，从而引起慢性炎症。Imhann等[26]发现具有高IBD遗传风险的健康个体的肠道微生物群存在显著改变，并且IBD遗传风险评分与罗斯氏菌属的减少显著相关，表明肠道菌群的失调可能是IBD发生发展的始动因素。

肠道微生物群组成改变导致的代谢物改变，也可能参与IBD的病理生理过程。Morgan等[27]发现IBD患者的微生物组中与氧化应激如谷胱甘肽和硫酸盐转运有关的基因表达增加，而与碳水化合物和氨基酸代谢的基因减少，这使IBD患者由氧化应激引起肠炎的可能性增加。丁酸盐除了作为结肠细胞的主要能量来源外，还增加黏蛋白和一磷酸腺苷的产生，抑制促炎细胞因子的分泌，因此IBD患者丁酸盐水平的降低也参与了IBD 炎症的发生发展。

研究表明，益生菌可以恢复肠道菌群结构、增强肠黏膜屏障功能、减少促炎因子的产生，从而缓解肠道的慢性炎症[28]。与仅接受常规内科治疗相比，加用益生菌制剂的IBD患者腹痛、腹胀、便秘等临床症状改善更明显，炎症活动评分降低程度更大，治疗总有效率更高。相对于CD患者，益生菌治疗对UC患者的缓解效果更好，并且益生菌在预防UC复发方面可能与5-氨基水杨酸一样有效。而益生菌物质植物乳杆菌表面活性片段（MIMP）也能通过TLR4/NF-κB通路调节细胞因子的分泌，从而改善肠道的炎症状态[29]。目前粪菌移植（fecal microbiota transplantation， FMT）技术逐渐被用于IBD的治疗，尤其是溃疡性结肠炎的治疗。经FMT治疗后部分IBD 患者的临床症状得到缓解，且长期随访后发现FMT可以缓慢促进黏膜愈合，患者肠道菌群的多样性及丰富性增加，菌群的组成与正常供体类似。

7 肠道微生态与结直肠癌

结直肠癌（colorectal cancer， CRC）是世界范围内发病率和致死率位居前三的恶性肿瘤之一。比较结直肠癌患者与正常人的肠道微生物发现，结直肠癌患者肠道优势菌群为一些致病菌，如致病性大肠杆菌、梭杆菌属、脆弱拟杆菌、放线菌以及嗜血杆菌等，而正常人的肠道优势菌群以厚壁菌、拟杆菌为主，以及较少的尤微菌、产甲烷古细菌、酵母菌。在CRC不同的发展阶段，患者肠道菌群存在规律性变化。与正常人群相比，腺瘤和CRC患者的厚壁菌门和放线菌门丰度显著降低，而具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum， Fn）、假单胞菌和拟杆菌随着疾病的进展呈规律性增加，并且Fn的丰度越高，患者的生存时间越短[30]。Yang等[31]发现Fn激活TLR4向MYD88的信号传导会增加MiRNA-21的表达，导致核因子-κB的活化，从而促进肿瘤细胞的增殖和扩散。大肠杆菌与脆弱拟杆菌在CRC组织中普遍存在并且与肿瘤分期和预后相关，两者对CRC的发生发展均有明显的促进作用。通过在粪便中检测4种细菌Fn、Bacteroides clarus、Roseburia intestinalis和Clostridium hathewayi的丰度诊断CRC的灵敏度>90%，特异性>80%。

益生菌可以通过调节肠道微生物群，调节肠道相关免疫系统，改善上皮屏障功能，减少IL-2分泌和增加IFN-γ的产生来减少多发性和结肠癌患者的癌症风险。在CRC患者手术前给予益生菌可改善肠黏膜屏障完整性，增强机体免疫能力，减轻术后炎症反应，降低感染率和抗生素使用时间。而在术后补充益生菌或合生元，可以显著改善患者免疫情况，减少肿瘤的复发及转移，延长患者的生存时间。

化疗是目前CRC患者手术后的主要治疗方式，而化疗会破坏胃肠道的正常功能，导致腹泻，肠道微生物组的成分和功能失，厚壁菌门和放线菌的数量减少，而变形菌增强。Chang等[32]发现口服益生菌鼠李糖乳杆菌可以降低FOLFOX治疗后腹泻和肠黏膜炎的严重程度，而不影响FOLFOX的抗肿瘤作用。肠内补充短双歧杆菌还可以通过在接受化疗的CRC患者中产生SCFAs来改善肠道环境。JaeJin等[33]使用植物乳杆菌上清液与5-FU的联合治疗抑制了CRC细胞的增殖并通过诱导caspase-3活性导致细胞死亡，证明了益生菌物质可以恢复或加强化疗药物的抗癌作用。这些结果表明益生菌的使用可以作为化学治疗的辅助治疗。

8 肠道微生态与神经系统疾病

研究发现肠道微生物群和中枢神经系统存在复杂而多样的相互作用关系，这些双向相互作用形成了肠道微生物群—脑轴。通过比较帕金森患者（Parkinsons disease， PD）和正常人的粪便菌群，发现PD患者通常存在幽门螺杆菌感染，双歧杆菌属、雷尔氏菌属、乳杆菌科的丰度增加，一些有抗炎作用的细菌如普氏粪杆菌、粪球菌属、罗斯氏菌属等在患者的粪便中明显减少[34]。肠道炎症增加导致肠道及血脑屏障的通透性增加，内毒素暴露增加进而引起PD的发生发展。a-突触核蛋白基因位于第4号染色体，其突变型与PD的发病密切相关。Sampson等[35]在a-突触核蛋白过表达小鼠模型中的研究表明，失调的肠道菌群会促进神经炎症和运动症状的发生，是PD发生的危险因素。益生菌对于PD患者的症状及生活质量具有改善作用。与使用安慰剂相比，益生菌使用组PD患者的运动障碍社会量表评分显著降低，同时血清中高敏C反应蛋白、胰岛素水平降低，谷胱甘肽水平升高[36]。

研究表明肠道微生物群可以释放大量的淀粉样蛋白和脂多糖（lipopolysaccharides， LPS），这可能在调节信号传导途径和产生与阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）的发病机理相关的促炎细胞因子中起作用。另外有研究报道[37]在AD患者的上颞叶新皮质中发现了细菌LPS的存在。与对照组相比，AD患者平均LPS水平增加两到三倍，晚期AD病例更表现出高达26倍的LPS增加。用益生菌制剂干预后，AD患者肠道中有抗炎作用的普氏粪杆菌增加，简明精神状态检查评分显著改善，血液丙二醛、甘油三酯、高敏C-反应蛋白等明显下降。

脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation，CCM）是卒中和癫痫发作的原因。CCM 由脑内皮细胞中有负调节作用的 MEKK3-KLF2/4 信号转导衔接蛋白质复合物的丧失引起，而革蘭阴性菌或LPS会激活TLR4加速CCM的形成。因此肠道微生态的变异对脑血管疾病的发生也有一定作用。

9 结论与展望

随着更快速、更方便的基因测序和多组学技术的出现，肠道微生物群的组成和功能改变在许多慢性疾病发生发展中起到的作用日渐清晰。更加清楚地了解微生物群对这些疾病的机制和贡献作用，有助于更好的对疾病进行诊断和治疗。通过检查肠道微生物组的变化，我们可以预测某些疾病的发生并对其作出早期诊断和预防。近年来，益生元、益生菌、合生元等因为较高的安全性逐渐被人们所关注，这些微生态制剂进入肠道后，促进有益菌大量繁殖，调节肠道紊乱结构恢复正常，进而帮助恢复健康水平。针对不同疾病的不同程度，选择合适的微生态制剂对治疗效果有重大帮助。实验表明一些患者接受粪菌移植治疗后会有腹胀、腹泻、低热等轻度不良反应，很快消失，因此其安全性值得肯定。随着技术的成熟和方案的健全，粪菌移植的疗效将更加明显。这些调控肠道微生物群的方式为目前疾病的治疗方式提供了一个全新的视角，重新认识细菌对于人体健康或疾病的重要性，这对人类医学的发展具有重要意义。

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