肠道微生态对药物代谢的影响

金莎莎 王琪珍 卜凤娇 相小强

摘 要 肠道微生态由一个多样化的微生物群落组成，在维持宿主内环境稳态、保障宿主健康方面起着十分重要的作用。肠道微生态在药物代谢中也起着至关重要的作用。本文就肠道微生物-宿主共代谢、肠道微生态对药物代谢的影响及其未来研究所面临的挑战等问题作一简要概述。

关键词 肠道微生态 药物代谢 微生物-宿主共代谢

中图分类号：R37； R969.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）15-0022-03

The impact of gut microbiota on drug metabolism

JIN Shasha， WANG Qizhen， BU Fengjiao， XIANG Xiaoqiang*（School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The gut microbiota is a diverse and dense microbial community that plays a very important role in maintaining the homeostasis of the hosts internal environment and protecting the hosts health. Meanwhile， the gut microbiota also plays a crucial role in drug metabolism. In this review， we briefly summarize the microbiota-host cometabolism， and the gut microbial impacts on drug metabolism， and the challenges in the future study and so on.

KEY WORDS gut microbiota； drug metabolism； microbiota-host cometabolism

肠道微生物群落含有1 000多种细菌，细菌细胞总数约是宿主细胞总数的10倍[1-2]。肠道微生物群落可影响宿主的营养、代谢以及免疫功能，对维持宿主健康十分重要，是实现宿主正常生理功能不可或缺的组成之一，被认为是维持宿主健康和参与各种疾病发生的又一“代谢器官”[3]。尽管人体肠道中的优势细菌只有几种细菌门如厚壁菌门、拟杆菌和放线菌等，但整个肠道微生物群落的组成是多样性的[4]，这与遗传多态性共同导致了相同药物的疗效的个体差异。然而，在过去几十年中，由于肠道微生物群落的复杂性以及难以在体外培养，广泛的药理、药效学研究主要集中在宿主遗传背景与药物疗效之间的关联性上，肠道微生物群落并未受到关注。

近年来，随着宏基因组学的发展，推动了有关肠道微生物群落对疾病和药物代谢影响的研究进程。一个新的术语“药物微生物组学（pharmacomicrobiomics）”被提出来，以描述肠道菌群变化对药代动力学和药效学的影响[5]。到目前为止，研究者们已开展了广泛的研究来探索肠道微生态对药代动力学的影响，并发现肠道微生态可通过分泌药物代谢酶、生成代谢产物以及修饰宿主肝脏或肠组织中的药物代谢酶的基因表达而参与或干扰药物的代谢。本文就肠道微生物-宿主共代谢、肠道微生态对药物代谢的影响及其未来研究所面临的挑战等问题作一简要概述。

1 宿主和肠道微生物分泌的药物代谢酶

共生现象伴随着人的整个生命过程，其中肠道微生物-宿主的共代谢可影响人体对外源性物质（如药物、膳食成分）的化学修饰能力。宿主的代谢系统包括Ⅰ相和Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢包括氧化、还原、水解等反应类型，主要由肝脏、肠道等组织中的细胞色素P450（cytochrome P450， CYP450）酶介导，代謝的主要目的是通过增加外源性物质的极性而促使其经肾脏排泄。Ⅱ相代谢即结合反应，如葡萄糖醛酸化和磺化等。外源性物质通过宿主代谢酶的催化与内源性亲水性物质结合，从而增加在尿中的排泄量。Ⅱ相代谢的代谢酶有尿苷-5′-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine-5′-diphosphoglucuronyl transferase， UGT）、磺基转移酶（sulfotransferase）、N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase）和谷胱甘肽S-转移酶（gluctathione S-transferase）等。超过70%的药物在肝脏中代谢，约25%的药物以原型经肾脏排泄[6]。约50%被代谢的药物是由CYP450酶催化的，CYP450酶系统在药物代谢中起着重要作用。

除了宿主的药物代谢系统外，肠道微生物也可通过分泌药物代谢酶或构成微生物-宿主共代谢系统对药物代谢产生影响。尽管有关肠道微生物群落对药物代谢影响的研究已进行了几十年，但到目前为止，仅发现40余种药物或天然产物的代谢与肠道微生物群落相关[7]。不过，已有证据表明，肠道微生物群落可通过微生物-宿主共代谢系统或改变宿主的药物代谢酶的基因表达而影响药物的药代动力学特征，如生物利用度和半衰期等[8]。此外，个体肠道微生物群落的组成及其功能易受环境因素如饮食、抗生素的使用、宿主的健康状况等的影响。因此，药物的疗效与个体肠道微生物群落的变化情况密切相关。

2 肠道微生物分泌的药物代谢酶参与药物代谢

2.1 偶氮还原酶

偶氮还原酶广泛存在于人肠道微生物群落中的多个菌门、特别是梭状芽孢杆菌和真杆菌属中，其可参与多种药物的代谢过程，代谢速率取决于药物的化学结构。人肠道微生物群落可产生至少3种类型的偶氮还原酶。

含有偶氮键的前体药物经口服给药后，需经肠道微生物群落生物活化，即通过偶氮还原酶还原偶氮键后才可转化为具有生物活性的化合物，进而产生治疗作用。例如，临床上用于治疗轻、中度溃疡性结肠炎和Crohn病的5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid， 5-ASA）类药物，包括美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮和奥沙拉嗪，其中柳氮磺吡啶、巴柳氮和奥沙拉嗪均是含偶氮键的5-ASA的前体药物。柳氮磺吡啶和巴柳氮分别由5-ASA通过偶氮键连接磺胺吡啶和4-氨基苯甲酰基-β-丙氨酸组成，奥沙拉嗪则由偶氮键连接两个5-ASA分子组成。这3种药物经肠道微生物群落产生的偶氮还原酶作用，均可在肠腔中释放出5-ASA，从而产生抗炎活性。有关研究发现，肠道微生物群落代谢柳氮磺吡啶的速率约是代谢巴柳氮和奥沙拉嗪的2.5和4.4倍[9]，表明偶氮还原酶的代谢速率取决于药物的化学结构。

2.2 β-葡萄糖醛酸苷酶

β-葡萄糖醛酸苷酶是由人肠道微生物群落产生的一种通用酶家族，可影响很多药物、膳食成分和内源性代谢物的生物活性和毒性。最近的研究表明，β-葡萄糖醛酸苷酶对癌症和炎症治疗药物的毒性有重要影响。肝脏表达的UGT可将葡萄糖醛酸与多种底物结合起来，包括药物和激素、胆汁酸等内源性化合物。这种生物转化可增加药物的亲水性，从而使之能够通过肾脏排泄，经尿排泄，或通过胆汁分泌到肠道，随后经粪排泄。其中，通过胆汁排泄就有β-葡萄糖醛酸苷酶代谢的参与。

伊立替康是一种结直肠癌化疗药物，以经静脉滴注方式使用。伊立替康进入人体后被体内的羧酸酯酶转化成活性形式SN-38，后者在分泌入肠之前先经肝脏UGT1A1代谢生成SN-38G。失活的SN-38G通过胆汁分泌进入肠道，再被肠道微生物群落产生的β-葡萄糖醛酸苷酶重新转化为SN-38。SN-38对肠上皮细胞有毒性，会导致患者发生严重腹泻。而通过给予抗生素抑制肠道微生物群落对SN-38G的代谢，可显著降低伊立替康的肠道毒副反应。此外，研究也发现了一种有效的β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂，后者可通过减少SN-38G的代谢来有效降低伊立替康诱导的腹泻发生率和保护肠道组织[10]。伊立替康的肠道毒性受肠道微生物群落影响是肠道微生态对药物代谢影响的一个经典例子。

2.3 强心苷还原酶

地高辛是治疗充血性心力衰竭和心房颤动的一种强心苷类药物，其治疗指数很窄，生物利用度的微小变化便可能导致出现毒性反应。地高辛的生物活性也受肠道微生物代谢的影响。肠道微生物可还原地高辛的内酯环，将其代谢为无活性的代谢物二氢地高辛。20世纪80年代即有研究观察到，厌氧的迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）可以灭活地高辛[11]。最近的研究发现，迟缓埃格特菌含有细胞色素编码操纵子，也被称为“强心苷还原酶（cardiac glycoside reductase， CGR）”操纵子，其可由地高辛转录激活，这是导致地高辛失活的主要原因。虽然迟缓埃格特菌的定植是地高辛失活的基本条件，但因菌株的差异，只有CGR操纵子阳性的迟缓埃格特菌菌株才具有灭活地高辛的能力[12]。对于携带CGR操纵子阳性迟缓埃格特菌的患者，接受抗生素治疗期间可能会暂时阻断无活性代谢物二氢地高辛的生成，从而使血液中地高辛的暴露量增加，而在无抗生素干预时，则存在地高辛疗效不佳的问题。了解肠道微生物对地高辛代谢的影响有助于在临床上更好地发挥地高辛的治疗作用。

3 肠道微生物产生的代谢物干扰药物代谢过程

对甲苯酚是肠道微生物群落的一种代谢物，是胞质磺基转移酶的竞争性底物，而磺基转移酶同时也负责对乙酰氨基酚的硫酸结合反应。在人体内，约95%的对乙酰氨基酚因与硫酸或葡萄糖醛酸结合而失活，剩下的经CYP450酶作用转化为对肝脏有毒性的代谢物N-乙酰对苯醌亚胺，代谢物均经尿排泄。当对乙酰氨基酚与硫酸或葡萄糖醛酸的结合减少、经CYP450酶代谢增多时，常可出现对乙酰氨基酚诱导的肝毒性。

Clayton等[13]应用药物代谢组学的方法观察到，尿液中对甲苯酚水平高的个体服用对乙酰氨基酚后，其尿液中对乙酰氨基酚硫酸盐水平与对乙酰氨基酚葡糖苷酸水平之比较低。此外，Lee等[14]利用接受抗生素治疗的大鼠研究了肠道微生物群落对对乙酰氨基酚代谢的影响，结果发现与未接受抗生素治疗的大鼠相比，接受抗生素治疗大鼠血液中的对乙酰氨基酚-谷胱甘肽结合物水平显著更高。这两项研究均表明，肠道微生物群落可影响对乙酰氨基酚的代谢。高水平的对甲苯酚可与对乙酰氨基酚竞争性地结合胞质磺基转移酶，从而影响对乙酰氨基酚的硫酸结合反应，影响对乙酰氨基酚的代谢，最终造成个体的药物肝毒性差异。

4 肠道微生物影响宿主肝脏和肠道组织中药物代谢酶的基因表达

小鼠研究发现，肠道微生物群落可影响宿主药物代谢酶和转运体基因的表达[15-16]。肠道微生物群落对宿主基因表达的影响可是局部的（如肠道组织），也可是全身的（如药物代谢的最重要器官肝脏）[15，17]。在无菌小鼠和无特定病原体小鼠间，肝脏中存在表达差异的基因数超过100个[16]，其中表达差异最大的是编码CYP450酶的一组基因。戊巴比妥经静脉注射给药，由肝脏中的CYP450酶代谢。研究显示，与无特定病原体小鼠相比，无菌小鼠体内的CYP450酶表达增加，可更有效地代谢戊巴比妥[15]。

一项RNA测序研究也证实，在无菌和定植小鼠间，芳烃受体靶基因Cyp1a2、过氧化物酶体增殖物激活受体-α靶基因Cyp4a14、组成型雄甾烷受体靶基因Cyp2b10和孕烷X受体靶基因Cyp3a11的mRNA表达均存在差异[18]。此外，该研究还发现，无菌小鼠体内一系列核受体的表达增加，而这些核受体的表达可影响药物代谢酶和转运体基因的表达。

5 肠道微生态对药物代谢影响研究所面临的挑战

在临床上，对于相同的药物治疗方案，个体间的反应存在差异是非常普遍的现象，而原因以往认为主要是基因变异所致。然而，越来越多的证据表明，药物的肠道微生物-宿主共代谢也可对药物疗效产生重要影响。尽管在过去几十年中，特别是近年来随着技术创新，我们在揭示肠道微生态与药物代谢这一错综复杂的关系方面取得了令人振奋的进展，但要将肠道微生态知识合理应用于个体化用药，我们还面临一些重大挑战。

首先，明确肠道微生物群落对药物代谢的具体影响仍然是一个巨大的挑战。我们经常使用接受抗生素治疗的动物模型来研究肠道微生态对药物代谢及其毒性的影响。然而，无菌动物和悉生动物不仅成本昂贵，而且对动物房设施也有严格要求，这大大限制了对它们的应用。其次，阐明肠道微生物群落对药物代谢的影响主要依赖于新技术。由于基因测序的识别能力非常有限，而宏基因组学测序成本又较高，且仍然有局限性，因此需综合应用代谢组学和宏基因组学等方法来研究肠道微生物群落对药物代谢的影响。此外，肠道微生物群落对药物代谢的影响机制复杂而难以捉摸。目前，有关肠道微生物群落影响药物代謝仅在40余种药物或天然产物中得到很好的揭示。我们相信，随着对肠道微生物群落研究的深入和相关技术的持续改进，未来5 ～ 10年内至少会有数十种由肠道微生物-宿主共代谢的药物将得到充分证明，由此促进药物的合理设计，以生产出疗效更好和毒性更低的新药。

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