儿童卵巢恶性肿瘤并发骨髓增生异常综合征1例报道

陶朝欣， 邢江涛， 李建英， 许丽亚， 张玉娜， 朱 芸

（1. 河北医科大学附属平安医院检验科，河北 石家庄 050021；2. 河北医科大学附属平安医院血液内科，河北 石家庄 050021；3.河北医科大学第二医院检验科，河北 石家庄 050000）

儿童肿瘤包括实体瘤和血液系统肿瘤两大类。实体瘤中少见淋巴瘤、脑肿瘤、神经性肿瘤同时并发骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）少见，河北医科大学附属平安医院收治了1例儿童卵巢恶性肿瘤患者，并进展为MDS，患者病情进展迅速，短期内死亡。

1 病例

患者，女，12岁。2013年初无明显诱因出现间断腹痛，于2013年10月初就诊于北京市某医院。腹部彩超显示：盆腹腔内巨大囊实性占位；2013年10月16日行右卵巢肿瘤及附件切除术、大网膜切除术、盆腔种植灶切除术。术后病理显示：（1）右卵巢恶性混合生殖细胞肿瘤（卵黄囊瘤+囊实性畸胎瘤）；（2）网膜组织（网膜种植）内可见肿瘤成分（卵黄囊瘤成分）；（3）盆腔子宫直肠凹陷腹膜处小块卵囊瘤成分及小块卵巢组织。免疫组化：甲胎蛋白（部分+），人绒毛膜促性腺激素（-），酸性钙结合蛋白S-100（部分+），增殖指数Ki-67（灶30%+），细胞角蛋白（部分+），胶质纤维酸性蛋白（部分+），波形蛋白（部分+），结蛋白（部分+），α-1-抗胰腺蛋白（部分+），平滑肌肌动蛋白（部分+）。实验室检查：甲胎蛋白10 498.00 ng/mL，人绒毛膜促性腺激素5.5 M I U/m L，神经元特异性烯醇化酶29.1 ng/mL。术后行化疗（顺铂-依托泊苷+平阳霉素）×4，（顺铂+依托泊苷+平阳霉素+环磷酰胺）×5，末次化疗时间是2014年4月19日，化疗3个月后，于2014年7月28日出现腹痛入住河北医科大学附属平安医院。

查体：体温 36.4 ℃，心率 94次/min，呼吸18次/ min，血压13.3/8.0 kPa，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，浅表淋巴结未触及肿大，腹平，右下腹可见手术瘢痕，愈合良好，腹软，上腹部压痛，无反跳痛，无肌紧张，双下肢及双足背可见散在出血点。

实验室检查：（1）血常规：血红蛋白93 g/L，白细胞计数12.41×109/L，红细胞计数3.30×1012/L，血小板计数37×109/L。（2）肝、肾功能：天门冬氨酸氨基转移酶70.6 U/L，γ-谷氨酰基转移酶282.4 U/L，碱性磷酸酶314 U/L，胆碱酯酶2 479 U/L，总胆红素317.2 μmol/L，直接胆红素268.1 μmol/L，间接胆红素49.10 μmol/L，总蛋白52.1 g/L，白蛋白23.1 g/L，甲胎蛋白88.31 ng/mL，尿素2.7 mmol/L，尿酸496 μmol/L。（3）凝血常规结果正常。（4）淋巴细胞亚群结果提示免疫力低下。（5）人绒毛膜促性腺激素 ＜1.00 MIU/mL。

其他相关检查：（1）腹部彩超显示：肝回声致密增强、肝大；胆囊壁毛糙；腹腔积液（腹腔内可见多个片状无回声区，较深处约5.9 cm）、腹腔实性占位；胰腺显示不清；脾大、脾门区实性占位。（2）上腹部磁共振显示：肝左叶异常信号，转移不除外；肝门及肠系膜淋巴结肿大；胆囊窝少量积液。2014年7月31日行肝门区超高强度超强聚焦治疗，并予白细胞介素-Ⅱ皮下注射以升血小板。

2014年8—11月患者出现进食差、腹泻、巩膜黄染，复查血常规：血红蛋白81 g/L，白细胞计数31.41×109/L，红细胞计数2.74×1012/L，血小板计数23×109/L。分类：早幼粒细胞1%，中幼粒细胞1%，杆状核粒细胞20%，分叶核粒细胞65%，淋巴细胞8%，单核细胞5%。骨髓象检查：有核细胞增生明显活跃，粒红比值1.14∶1，原始细胞稍多见，占11.2%（图1）。粒系占42.4%，以中晚期细胞为主，可见双核粒细胞（图2）。红系占37.2%，以中晚期细胞居多，可见双核幼红细胞（图3），成熟红细胞大小不一，可见巨大红细胞。全片计数巨核细胞13个，血小板少见。组织化学染色：（1）碱性磷酸酶染色。积分6分，阳性率6%。（2）铁染色。内铁82%，外铁（++）。诊断为难治性贫血伴原始细胞增多-2。骨髓活检显示：骨质可见，造血细胞散在分布，未见含铁血黄素，可见纤维组织明显增生；骨髓有核细胞增生较活跃，粒红比例降低；易见原幼细胞，细胞体积较大，核仁明显，未见幼稚细胞簇；粒系各期均见；红系以中晚期细胞为主；巨核细胞数量大致正常，可见单圆核巨核细胞；铁染色显示储存铁阴性；网硬蛋白纤维阳性（+++）；流式CD34为10.5%；染色体检查结果：46，XX[20]。患者病情进展迅速，家属要求出院。

图2 双核粒细胞

2 讨论

图3 双核幼红细胞

恶性肿瘤及MDS多见于老年人，中位发病年龄为70岁左右[8-11]，儿童的实体恶性肿瘤同时发生MDS少见。先后发生在同一患者的恶性肿瘤与恶性血液病属于不同系统的恶性疾病，重叠恶性肿瘤的发生，以同系统及临近部位多见。血液系统疾病以本系统疾病相互转换多见[10，12]，儿童血液系统肿瘤以白血病居多，儿童MDS年发病率较低，约1/3的儿童MDS 继发于遗传性/先天性疾病或化（放）疗治疗患者[13]。该例患儿诊断恶性肿瘤后，先后应用环磷酰胺、顺铂、依托泊苷、平阳霉素化疗，化疗药物中环磷酰胺为已知烷化剂抗癌药物，顺铂、依托泊苷、平阳霉素与烷化剂抗癌药物有类似的作用，主要作用于DNA，影响DNA的功能和合成，干扰DNA的复制，造成DNA断裂和重组，导致恶性转化。该患者化疗后3个月转为MDS，儿童MDS与成人MDS有极大不同，多为发病急、病情变化快、预后不良，可较早发生骨髓衰竭或转化为急性白血病。在儿童MDS中约55%的进展性MDS 和76%的继发性MDS可见染色体核型异常[14]，约25%儿童MDS中最为常见7号染色体异常，其次为+8、+21染色体异常，而5号染色体异常最为常见，在成人MDS中多见。儿童MDS多与骨髓增殖性肿瘤重叠，本例患者白细胞呈进行性增高，住院时白细胞计数12.41×109/L，10 d后白细胞计数升至48.88×109/L，而血红蛋白和血小板计数则进行性减少，住院时血红蛋白93 g/L，红细胞计数3.30×1012/L，血小板计数37×109/L。10 d后血红蛋白80 g/L，红细胞计数2.33×1012/L，血小板计数6×109/L。诊断MDS后，患者病情进展迅速，腹部彩超显示：肝大；腹腔积液、腹腔实性占位；脾大、脾门区实性占位。上腹部磁共振显示：肝左叶异常信号，转移不除外；肝门及肠系膜淋巴结肿大；胆囊窝少量积液。根据以上检查考虑肝转移、腹腔淋巴结转移、腹膜转移。出院后在短期内死亡。

恶性肿瘤的发生与化学因素、物理因素、生物因素有关，已知明确的危险因素包括电离辐射，某些抗癌药物（烷化剂）和病毒感染。恶性肿瘤应用烷化剂类抗癌药物化疗后并发相关性血液病已有定论。治疗相关性白血病潜伏期为6个月～5年不等，但是有的文献报道患者发现2种恶性肿瘤的时间非常接近，尚未接受化疗药物的治疗。杨阳等[15]报道1例MDS-5q-合并胃癌的病例，该患者尚未使用化疗药物，张俊美等[16]报道了1例结肠癌患者手术前发现血细胞减少，未给予特殊处置，结肠癌手术后行骨髓象检查，确诊为MDS-RAEBⅡ。该例患者在没有接受放疗、化疗的情况下，仅4周时间先后发现2种恶性疾病。马薇等[17]观察11例恶性肿瘤继发MDS中有2例未经任何治疗并发MDS。恶性肿瘤患者患病后，再次患恶性疾病的概率比健康人高6～12倍，患者确诊第一种恶性肿瘤后，患第二种恶性疾病的时间长短不一，有的＞6个月，有的＜6个月，还有的2种疾病先后出现。有学者认为是许多抑癌基因在实体瘤、血液系统肿瘤均表达下降或无表达的结果[17]。卵巢恶性肿瘤化疗多影响卵巢功能损害和卵巢早衰，血液系统淋巴瘤可原发于卵巢或转移至卵巢[7]。恶性肿瘤与恶性血液病相互并发，患者根据个人具体情况会有所差异，究其原因有多方面因素，有的患者与化疗药物有相关性，有的则是其他原因所导致，与多方面因素有关。

随着医疗水平的不断提高，肿瘤患者生存期延长，重复患恶性疾病的概率增加，肿瘤继发MDS是多种因素综合作用的结局，主要因素有患第一种肿瘤后，接受放疗或化疗致癌因素的持续作用，放疗是肿瘤继发性MDS 危险因素，放、化疗联合应用明显增加了继发性MDS 的风险。抗癌治疗导致患者机体免疫功能下降，本身就是再次患病的易感人群。另外，由于儿童年龄小，接受抗癌药物化疗后，抵抗力下降，增加了再次患病的概率。我们希望能从不同的个例中探索共性，探讨恶性肿瘤与MDS可能共存的发病机制。儿童继发MDS 后治疗效果欠佳，如有条件应积极开展造血干细胞移植，在疾病早期进行造血干细胞移植可提高儿童MDS生存时间和存活率。