不同分期2型糖尿病肾病患者骨密度及骨代谢水平变化及临床意义

周宏 邓小华

近年来，2型糖尿病的发病形势日益严峻，糖尿病肾病作为2型糖尿病的微血管并发症之一也引起了广泛关注。我国一项2009～2012年的社区调查结果显示，2型糖尿病并发肾病的患者比例高达30%～50%[1]，表明2型糖尿病极易发展至糖尿病肾病阶段[2]。由此可见，2型糖尿病肾病已成为威胁我国居民健康的重要公共卫生问题之一。有研究显示，2型糖尿病肾病不仅会破坏患者的肾脏功能，还易引发骨质疏松，损坏骨微结构，增加骨脆性，导致骨折等并发症的发生[3,4]。因此，本研究对不同分期2型糖尿病肾病患者骨密度及骨代谢标志物水平的变化进行分析，旨在为临床监测2型糖尿病肾病并发骨质疏松提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年1月～2017年1月于我院就诊的160例2型糖尿病患者作为研究对象，其中男98例，女62例，平均年龄（67.12±10.13）岁，平均病程（13.28±5.39）年；均符合美国糖尿病协会制定的糖尿病诊断标准[5]，并排除伴有肝脏疾病及甲状腺功能异常、酮症酸中毒、库欣综合征等内分泌代谢疾病，先天性骨病、骨转移癌等影响钙、磷代谢的疾病，以及有长期激素等其他影响骨代谢药物治疗史者。根据美国糖尿病协会制定的糖尿病肾病防治临床建议[5]，以尿中微量白蛋白/肌酐（microalbuminuria/creatinine，MA/Cr）和血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平作为分组标准，将160例2型糖尿病患者分为正常白蛋白尿组（A组，尿MA/Cr ＜30mg/g）37例、微量白蛋白尿组（B组，尿MA/Cr 30～300mg/g）39例、临床白蛋白尿组（C组，尿MA/Cr＞300mg/g）28例和肾功能不全组（D 组，Scr高于正常值）56例。

1.2 方法

1.2.1 一般情况采集 记录所有患者的性别、年龄、病程，测量身高、体重、腰围，并计算体质指数（BMI）= 体重（kg）/身高（m）2。

1.2.2 血生化及骨代谢指标检测 采集患者空腹静脉血，血钙（Ca）及血磷（P）水平采用高效液相色谱法测定，空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）采用己糖激酶法测定，检测仪器应用贝克曼全自动

生化分析仪AU5800（美国，贝克曼库尔特公司生产）；N端骨钙素（N-terminal osteocalcin，N-MID）、I型胶原氨基端延长肽（total N-terminal propeptide of type I collagen，PINP）、β-胶原降解产物（β-C-telopeptides of type I collagen，β-CTX）水平采用电化学发光免疫分析法测定，检测仪器应用Olympus AU2700全自动生化分析仪（日本，奥林巴斯公司生产）。

1.2.3 骨密度测定 分别测定腰椎L1～4、股骨近端的骨密度（bone mineral density，BMD），检测仪器为OSTEOCORE2型双能X线骨密度仪（法国，MEDILINK公司生产），骨质疏松症的诊断标准参照《原发性骨质疏松症诊治指南》（2011年）[4]。

1.3 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料比较 4组患者性别、年龄、BMI比较差异无统计学意义（P＞0.05）；4组患者病程比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

2.2 各组血生化指标比较 4组间FBG、HbA1c、Ca、P比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中，C组FBG、HbA1c均显著高于A、B、D组（P＜0.05），D组P水平显著高于A、B、C组（P＜0.05）；A、B组Ca水平显著高于 C、D 组（P＜0.05），见表 2。

2.3 各组骨代谢指标比较 与A组相比，B、C、D组N-MID、PINP均呈显著降低趋势（P＜0.05），且C、D组显著低于B组（P＜0.05）；与A组相比，B、C、D组β-CTX呈显著上升趋势（P＜0.05），其中C、D组显著高于B组（P＜0.05），D组显著高于C组（P＜0.05）。与A组相比，B、C、D组腰椎BMD及股骨近端BMD均呈显著下降趋势，且C、D组显著低于A、B组（P＜0.05），见表 3。

2.4 2型糖尿病肾病患者各指标与骨密度的相关性分析 相关分析结果显示，腰椎BMD及股骨近端BMD分别与MA/Cr、P、β-CTX呈显著负相关（P＜0.05）；腰椎 BMD 及股骨近端 BMD 与 Ca、N-MID、PINP 呈显著正相关（P＜0.05），见表 4。

表 1 各组一般资料比较（±s）

表 1 各组一般资料比较（±s）

组别 男/女 年龄（岁） BMI（kg/m2） 病程（年）A 组（n=37） 22/15 52.17±6.81 24.56±3.23 12.53±3.87 B组（n=39） 23/16 51.36±5.77 25.11±3.82 8.63±2.72 C组（n=28） 17/11 51.44±6.53 24.69±3.17 13.42±4.11 D 组（n=56） 36/20 52.09±6.79 24.82±3.25 17.13±5.53 F/χ20.3560.1640.18229.776 P 0.949 0.920 0.909 0.000

表2 各组血生化指标比较（±s）

表2 各组血生化指标比较（±s）

注：与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05；与C组比较，cP＜0.05

组别 FBG（mmol/L）HbA1c（%）Ca（mmol/L） P（mmol/L）A组（n=37） 8.13±1.22 8.04±1.21 2.52±0.21 1.09±0.11 B 组（n=39） 8.95±1.31 8.81±1.32 2.66±0.18 1.12±0.13 C 组（n=28） 9.57±0.99ab9.72±1.67ab2.21±0.15ab 1.19±0.17D组（n=56）9.01±0.81ac 9.02±1.41c2.18±0.11ab1.51±0.52abc F 10.112 8.071 86.822 17.003 P 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 各组骨代谢指标及骨密度比较（±s）

表3 各组骨代谢指标及骨密度比较（±s）

注：与 A 组比较，aP＜0.05；与 B 组比较，bP＜0.05；与 C 组比较，cP＜0.05

组别 骨代谢指标 BMD（g/cm2）N-MID（ng/ml） PINP（ng/ml） β-CTX（pg/ml) 腰椎（L1～4） 股骨近端A 组（n=37） 16.32±5.15 36.24±12.13 379.18±60.51 0.95±0.21 0.91±0.15 B 组（n=39） 14.09±4.53a 29.33±8.05a 406.69±55.27a 0.83±0.15 0.85±0.13 C 组（n=28） 12.13±4.19ab 24.12±7.43ab 432.53±45.18ab 0.79±0.11ab 0.73±0.09ab D 组（n=56） 12.07±4.08ab 23.09±6.61ab 451.27±35.15abc 0.71±0.08ab 0.69±0.07ab F 7.896 19.404 17.898 21.853 35.707 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 2型糖尿病肾病患者各指标与骨密度的相关性分析

3 讨论

糖尿病肾病是2型糖尿病最常见的微血管并发症之一，发病率约占2型糖尿病患者总数的20.5%[6]。有研究显示[7,8]，糖尿病合并肾病患者是发生骨质疏松症的高危人群，由于其钙磷代谢障碍，更易发生骨质疏松。因此，探讨2型糖尿病肾病患者骨密度及骨代谢情况具有重要临床意义。

本研究结果显示，临床白蛋白尿组与肾功能不全组患者Ca水平均明显低于正常白蛋白尿组与微量白蛋白尿组患者，而肾功能不全组患者P水平明显高于其余3组。究其原因，可能是因为肾脏病变进展至临床白蛋白尿及肾功能不全时，肾脏处于高过滤状态，渗透性利尿促进尿中排出大量Ca，同时减少肠钙吸收，因此血钙浓度降低[9]；肾功能不全时，1-α羟化酶功能受限，血钙含量降低的同时尿P排泄障碍，进而导致血中P含量升高[10]。而Ca及P的代谢紊乱则进一步提示2型糖尿病肾病患者存在骨密度及骨代谢异常。

N-MID是由成骨细胞分泌的特异性非胶原蛋白质，是反映骨形成率、骨转换率的有效指标，N-MID升高说明骨更新率加快[11]。PINP也由成骨细胞合成并释放，亦可有效反映骨形成率与骨转换率，其水平降低代表骨转换活性降低[6]。本研究发现，与正常白蛋白尿组患者相比，微量白蛋白尿组、临床白蛋白尿组及肾功能不全组患者的N-MID、PINP水平均呈降低趋势，且临床白蛋白尿组及肾功能不全组患者N-MID、PINP水平显著低于微量白蛋白尿组患者。表明患者在微量白蛋白尿时期就已经存在成骨细胞活性降低、骨更新减慢、新骨形成减少现象，导致其临床白蛋白尿期与肾功能不全期的骨转换活性进一步降低。β-CTX是由国际骨质疏松症基金会推荐使用的重要骨代谢标志物，当其水平上升时提示骨转换速率加快，破骨细胞增殖率增加，骨吸收程度提高[12]。本研究发现，与正常白蛋白尿组患者相比，微量白蛋白尿组、临床白蛋白尿组及肾功能不全组患者的β-CTX呈上升趋势，提示患者肾脏病变的加重可能与骨代谢紊乱、骨质流失严重等有关。

目前临床上以双能X线作为诊断骨质疏松的金标准测定骨密度[13]，本研究采用该方法检测腰椎L1～4及股骨近端的BMD，结果显示，临床白蛋白尿组与肾功能不全组患者的 BMD显著低于正常白蛋白尿组及微量白蛋白尿组，说明微量白蛋白尿期的BMD尚未降低，随着肾脏损害的进一步加重，BMD才呈现下降趋势。以上结果提示BMD虽可反映骨质改变，但其敏感性不如N-MID、PINP、β-CTX等骨代谢指标，不能在疾病早期及时反映骨质的异常改变[14,15]。相关分析结果显示，腰椎BMD及股骨近端BMD均与MA/Cr呈显著负相关，与Ca、N-MID、PINP呈显著正相关，提示随着糖尿病肾病病情不断进展，骨细胞活性降低，I型胶原的合成速度减慢，骨转换活性降低，导致BMD下降越严重。此外，腰椎BMD及股骨近端BMD还与β-CTX呈显著负相关，提示高骨转换状态下会导致骨量快速流失，这与杨硕等[16]对老年男性2型糖尿病肾病患者不同阶段腰椎骨定量CT及骨代谢标志物的研究结果相似。但本研究尚存在一定缺陷，所有研究对象均来自我院患者，可能存在选择偏倚，故存在一定局限性。

综上所述，2型糖尿病肾病患者存在骨密度及骨代谢的异常改变，监测骨代谢标志物有助于判断糖尿病肾病的临床分期。