某医院门诊超说明书用药情况调查与分析

郭安平，沈爱宗

(中国科学技术大学附属第一医院药剂科，安徽 合肥 230001)

超说明书用药又称“药品说明书外用法”、“药品未注册用法”,指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法，美国的一项研究表示,门诊超说明书用药中,约73%缺乏循证医学依据[1]。我国目前尚未对超说明书用药有相关立法,缺乏统一管理,且超说明书用药存在一定的安全隐患,容易导致临床不良事件的发生。本文收集我院2014年9月至2015年2月门诊处方,调查超说明书用药情况,旨在促进临床安全合理用药。

1 资料与方法

1.1一般资料利用医院HIS系统,统计我院2014年9月至2015年2月门诊处方,采用分层抽样方法,每月抽取500张处方,抽取6个月,共计3 000张处方,处方来源覆盖所有门诊科室。

1.2方法以我院该药厂家的药品说明书为依据,根据超说明书用药的定义,本文将超说明书用药分为五类进行探讨:超适用人群、超适应证、超给药剂量、超给药途径、超给药频次,并依据临床诊疗指南、专家共识、循证医学等判断处方合理性。由于我院儿科门诊用药由急诊药房发放,此次科室统计并无儿科处方。参照专家共识[2]将超说明书用药分为A、B、C、D四个等级管理,分级依据:A级,该类超说明书用药证据级别高,疗效确定,经济性好,建议管理级别“同意使用”,此类型超说明书用药为国内外药品说明书批准的用法,但适应证、用法、用量等有关信息出现在别种药物的说明书上，这是由于不同厂商生产的同种药品具有说明书适应证差异的情况。B级,该类超说明书用药证据级别高,疗效确定,治疗风险较高,经济成本较高,建议管理级别“限制使用”,此类超说明书用药的证据级别分类在1～3级,包括国外说明书批准的用药、国内外指南推荐的用法。C级,该类超说明书用药证据级别较低,疗效不明确,治疗风险较高,经济成本较高,建议管理级别“特殊使用”,此类超说明书用药的证据级别分类在4～5级,主要为较高的循证医学证据支持的用法。此类别包括多种肿瘤治疗药物的超说明书用药,在医院超说明书用药占较多比例,有潜在的治疗风险，医疗机构需要关注其不良反应的发生。D级,该类超说明书用药证据级别低,治疗风险或经济成本高,曾出现过纠纷事件的,建议管理级别“禁止使用”,药师处方审核后可以拒绝调配。

2 结果

2.1超说明书用药处方比例抽取处方3 000张,共10 050条用药记录,平均每张处方含3.35条。其中超说明书用药处方278张,占抽取处方的9.27%,按处方性别分类,男性102例,女性176例。

2.2超说明书用药类型分布2014年9月至2015年2月超说明书用药处方278张,其中超说明书用药类型排名前三位的是超适应证用药,占31.65%；超给药剂量,占28.78%；超给药频次,占16.55%。具体情况见表1。

2.3超说明书用药科室分布本次抽查的科室当中以皮肤科超说明书处方较多,具体情况见表2。

2.4超说明书用药涉及的常用药品处方情况2014年9月至2015年2月门诊处方中,有14种药品超说明书用药情况较突出,其中枸橼酸托瑞米芬、来曲唑、米非司酮、枸橼酸西地那非属于超适应证用药,2%米诺地尔擦剂属于超适用人群用药,泮托拉唑、铝碳酸镁片、盐酸伐昔洛韦片属于超给药剂量。庆大霉素注射液、地塞米松注射液、氟米龙滴眼液属于超给药途径,克拉霉素缓释片、非洛地平缓释片Ⅱ、注射用头孢呋辛酯属于超给药频次。按管理等级分类A级管理的有3种,B级管理的有4种,C级管理的有6种,D级管理的有1种。具体情况见表3。

表1 超说明书用药类型分布及其构成比

表2 超说明书用药按科室分类处方数

表3 超说明书用药的常用药品处方情况

3 讨论

3.1超说明书用药情况分析本次调查显示我院超说明书处方发生率为9.27%,国内研究报道超说明书用药处方比例基本达到10%～20%[3],说明医生为患者诊疗过程中,超说明书用药现象的出现不可避免。我院门诊超说明书处方中超给药途径和超给药频次发生率较低。超适应证、超适用人群、超给药剂量等问题较突出,有些超说明书处方是对患者有积极的治疗作用,但是如何权衡利弊,防止不良反应的发生,还需要后续加强监管。

3.2各类型超说明书用药分析

3.2.1超适应证用药 本次调查,超适应证用药比例高达31.65%,主要涉及药物有:枸橼酸托瑞米芬、来曲唑、米非司酮。

枸橼酸托瑞米芬说明书适应证为:绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。我院门诊处方40 mg口服,1次/天,用于治疗乳腺增生。有较多临床报道托瑞米芬治疗乳腺增生患者效果良好[4],主要利用其与雌激素受体竞争性结合,抢占体内大量雌激素受体,产生雌激素样或抗雌激素作用,从而抑制了雌激素对乳腺组织增生的效应,明显改善腺体结构,减少了乳房周期性疼痛和肿块的出现。但在临床试验中曾有报道,患者耐受不了该药不良反应诸如白带增多、头晕、抑郁等[5]。建议临床充分考虑患者年龄、肝肾功能,再权衡利弊,告知患者做好定期随访。

近些年我院生殖中心建议患者口服来曲唑增加卵泡发育。来曲唑是第三代选择性芳香化酶抑制剂,可阻断雌激素的产生,解除雌激素对下丘脑垂体性腺轴的负反馈抑制作用,促使内源性促性腺激素分泌增多,从而刺激卵泡发育。目前相关研究表明,来曲唑针对长期无排卵的不孕患者,促排卵效果显著,且不良反应发生率较低[6]。但来曲唑可阻断雄激素向雌激素的转化,建议使用前检查患者体内雄激素水平,否则导致激素水平失调。

本次抽查发现,门诊处方米非司酮25 mg口服,1次/天,用于治疗子宫肌瘤。米非司酮为合成类固醇药物,临床利用其结合子宫内膜孕酮受体的特点,降低雌激素和孕激素活性,有效抑制子宫肌瘤的生长[7]。潘振球等[8]报道,低剂量米非司酮(12.5 mg口服,1次/天)治疗子宫肌瘤疗效显著,皮疹、恶心、呕吐、阴道出血等不良反应发生率较低。笔者建议临床使用时考虑患者生理条件,选取合适的剂量,减低不良反应的发生。

枸橼酸西地那非是一种环磷酸鸟苷特异的5型磷酸二酯酶选择性抑制剂,是男性勃起功能障碍的口服药。沈军等[9]临床实验表明,西地那非可明显促进宫腔粘连分离术后的子宫内膜修复,改善月经量。但该实验样本量较少,也发生了再次粘连的现象,建议临床给药时,权衡利弊再进行。

3.2.2超适用人群用药 2%米诺地尔擦剂说明书用于治疗男性型脱发和斑秃,本次抽查门诊皮肤科有20张处方将该药用于女性脱发,米诺地尔刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化,为钾通道开放剂,具有强烈的扩张血管作用,增加局部血液供应,1998年美国食品和药品管理局将该药用于男性型脱发和斑秃,近些年国内外学者研究证实2%米诺地尔溶液为非雄激素依赖性药物,能有效促进女性脱发患者头发生长,是目前美国食品和药品管理局唯一认可的治疗女性型脱发的外用药物[10]。笔者建议该药管理级别B级。

3.2.3超给药剂量 泮托拉唑钠(商品名泰美尼克)说明书推荐用法40 mg口服,1次/天,我院消化科对诊断胃食管反流的患者,开具剂量为40 mg口服,2次/天。泮托拉唑为新型的质子泵抑制剂(PPI),是非竞争性抑制质子泵的H+-K+-ATP酶,产生强大的抑酸效果,并且不影响CYP450酶的活性,减少体内药物的相互作用。研究表明[11],对于胃食管反流病和幽门螺杆菌患者加大PPI给药剂量,不超过剂量上限,疗效更显著。笔者认为,泮托拉唑钠40 mg口服,2次/天,不良反应较低,安全性高,在胃食管反流病治疗中疗效确切,建议该药管理级别B级。

铝碳酸镁片(商品名为威地美)说明书0.5～1.0 g口服,3次/天,我院门诊处方1.5 g口服,3次/天 。通过对铝碳酸镁片药动学得知,该药为不溶于水的结晶粉末,呈网状结构,口服后不被胃肠道吸收,总剂量过大加重胃肠道不适,因此不建议加大剂量给药。建议管理级别为C级。

盐酸伐昔洛韦片说明书用法一次0.3 g口服,2次/天,我院皮肤科对诊断为带状疱疹的患者开具处方为0.6 g口服,2次/天或者0.6 g口服,3次/天。伐昔洛韦是阿昔洛韦L-缬氨酸脂,口服后吸收完全、快速,水解为阿昔洛韦和缬氨酸发挥抗病毒作用,从而取得较好的治疗效果。方锐华等[12]研究中显示口服高剂量伐昔洛韦1 g口服,3次/天起效快,疗效好,有效地缩短带状疱疹患者疗程,但对患者生活质量情况没有随访考察,笔者建议提高伐昔洛韦服用剂量,要综合考虑患者临床获益情况,观察是否带来药物不良反应。

3.2.4超给药途径 本次调查发现五官科处方多开具地塞米松注射液和庆大霉素注射液用于雾化吸入,这两类药物说明书只有静脉滴注的给药途径,临床将其用于雾化途径使用多年。张帆等[13]研究表明,这两种溶液雾化吸入疗效性及安全性缺乏循证医学依据,因此建议病情轻的患者避免雾化吸入给药,以口服药物代替。滴眼剂多以水为溶剂,渗透性差及停留时间短,不利于药物分散,且无菌要求高,从药物经济学角度不建议滴耳[14],由于滴耳制剂生产品种的缺少,使用滴眼液已成为中耳炎患者的常规用药。笔者建议,医生要告知患者滴眼剂可能引起对耳部刺激的不良反应。

3.2.5超用药频次 我院消化内科医师开具克拉霉素缓释片处方用法0.5 g口服,2次/天,该药说明书要求使用频次1次/天。非洛地平缓释片Ⅱ(商品名)说明书推荐5 mg口服,1次/天,必要时加到10 mg口服,1次/天,我院门诊处方用法5 mg口服,2次/天。文献表明,缓释片所含的药物成份比普通药剂高3～5倍，进入人体后药物均匀缓慢释放,24 h达到稳态血药浓度[15],以上两种缓释片的药动学仅推荐一天使用一次,若加大给药频次,容易造成药物浓度短时间迅速增高,加重副作用。因此不建议这两种缓释片加大给药频次,建议管理级别C级。

门诊处方注射用头孢呋辛酯静脉滴注,1次/天,β内酰胺类抗生素为时间依耐性药物,一天要多次给药才能达到稳态浓度,发挥疗效,因此临床使用频次应为2～3次/天,若处方使用频次1次/天,建议管理级别为D级。

4 结论

本次调查我院2014年9月至2015年2月门诊超说明书用药处方,发现超适应证和超给药频次处方比例较高,由于药品说明书的更新落后于临床学科实践的发展,药品在临床使用中不断有新的发现,超说明书用药很大程度满足了临床上一些未被发现的需求,在各个治疗领域广泛存在,成为临床发展的先行探索[16]。因此,超说明书用药现象在今后将有其存在的必要性和合理性。目前全球有六个国家包括美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、日本均已经立法允许合理的超说明书用药,旨在加强制度规范和采取防范措施减少超说明书用药的安全风险。笔者建议本医疗机构尽快对超说明书用药制定相应规范和流程,在依据循证医学基础上,适当允许超说明书用药现象的存在,并要加大对医务人员培训,要知晓超说明书用药的风险。并加强对“限制使用”、“特殊使用”超说明书用药加强风险防范,如需经我院药事管理机构备案后方可实施,提交超说明书用药申请时,需同时提交超说明书用药后可能出现的风险及应急预案,确保患者用药安全。患者或监护人需签署知情同意书后方可使用,药事管理机构定期组织专家对超说明书用药品种进行有效性和安全性评估[17]。最后,建议门诊药房事前审方系统着重加强对超说明书用药的监测,审方药师要判断超说明书用药的合理性,对超说明书用药处方进行审核和分类,定期与临床医生沟通,降低临床安全隐患和不必要的药事纠纷。