鳖甲煎丸治疗老年原发性肝癌肝动脉栓塞术后纤维化的疗效

杜会萍 白莉婧 龚燕花 胡 琼

(兰州大学第一医院,甘肃 兰州 730000)

我国是肝癌高发国，对于不能手术切除者，肝动脉化疗栓塞术(TACE)是最常见的介入手段之一，可促使肿瘤坏死，且可提高患者1年无瘤生存率〔1，2〕。然而，TACE可以损伤正常肝组织，激活肝星状细胞、内皮细胞等，合成大量胶原纤维，抑制胶原降解，出现肝纤维化进程，并进展为肝衰竭、肝硬化等，因此需配合抗纤维化治疗〔3，4〕。老年患者由于基础功能低下，更应注意对肝功能的保护及肝纤维化的防治。鳖甲煎丸具有良好的抗肝、肺、肾脏纤维化作用，但尚无用于TACE术后保肝的报道。本文探讨鳖甲煎丸治疗老年原发性肝癌TACE术后纤维化的疗效。

1 资料与方法

1.1患者资料 69例患者均为在兰州大学第一医院接受TACE的老年原发性肝癌患者，经CT、B超、MRI或活检确诊，研究经院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。按随机数字表法分为对照组34例和观察组35例。其中对照组男24例，女10例；年龄60～80岁；Child分级：A级9例，B级20例，C级5例；肝癌分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期16例。观察组男21例，女14例；年龄60～78岁，Child分级：A级12例，B级16例，C级7例；肝癌分期：Ⅱ期22例，Ⅲ期13例。纳入：性别不限，年龄60～80岁；karnofskg(KPS)评分>60分；预计生存期>3个月；无严重的心、脑、肺、肾等无严重功能障碍，可耐受TACE。排除：肝硬化、继发性肝癌、其他恶性肿瘤；既往已行肝TACE；不愿接受手术治疗或无手术指征等。两组临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法 两组患者均予TACE：采用Seldinger技术在右侧股动脉穿刺插入导管，注入造影剂，数字减影血管造影(DSA)引导下，确定肿瘤靶动脉，选择性地将导管插入肿瘤供血动脉，经导管灌注化疗药物及栓塞药物。化疗药物为盐酸表柔比星〔规格：10 mg，辉瑞制药(无锡)有限公司生产〕60 mg，羟喜树碱 (规格：10 mg，远大医药黄石飞云制药有限公司)30 mg，5-氟尿嘧啶(规格：10 ml∶0.25 g，浙江诚意药业股份有限公司) 100 mg。栓塞剂选用碘化油(规格：含碘40%∶10 ml，法国Laboratorie Guerbet公司)，闭塞不完全时可加用明胶海绵碎片。术后压迫止血，嘱患者平躺休息。对照组予甘草酸二铵肠溶胶囊(正大天晴药业股份有限公司，规格：50 mg)保肝，3粒/次，3次/d；观察组加用鳖甲煎丸(武汉中联药业集团股份有限公司，规格：3 g)，3 g/次，3次/d，3个月为1个疗程。

1.3检测指标 ①肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸基转移酶(AST)、谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)。②肝纤维化指标：透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(ⅣC)。③基于4因子的纤维化指数(FIB-4)：FIB-4=(年龄×AST)÷〔血小板(PLT)×ALT的平方根〕，该值可用于肝纤维化的诊断和分期。④AST和PLT比率指数(APRI)。成人中APRI评分>2，预示已发生肝硬化。⑤瞬时弹性扫描技术：用于评价肝脏硬度。测量时患者取仰卧位，右手抱头，以右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间为检测点检测10次，取其中位数为肝硬度测定值(LSM)。胆红素正常未行抗病毒治疗者LSM>17.5 kPa诊断肝硬化，LSM>12.4 kPa诊断为进展性肝纤维化；LSM<10.6 kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4 kPa诊断显著肝纤维化；LSM<7.4 kPa排除进展性肝纤维化；LSM 7.4～9.4 kPa如无法决策，考虑肝穿刺活检。转氨酶及胆红素均正常者LSM≥12.0 kPa诊断肝硬化，LSM≥9.0 kPa诊断进展性肝纤维化，LSM<9.0 kPa排除肝硬化，LSM<6.0 kPa排除进展性肝纤维化，LSM 6.0～9.0 kPa者如无法决策，考虑肝穿刺活检。⑥不良反应：记录用药期间不良反应。

1.4近期疗效标准 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，临床有效率(ORR)=CR+PR，临床控制率(DCR)=CR+PR+SD。

1.5统计学处理 采用SPSS22.0软件包进行χ2及秩和检验。

2 结 果

2.1两组肝功能和肝纤维化指标比较 治疗过程中，两组均无患者脱落。治疗前，两组肝功能和肝纤维化指标相近(P>0.05)；治疗后，两组肝功能指标明显降低，肝纤维化指标明显升高(P<0.05)。观察组HA、LN、PCⅢ、ⅣC均明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组肝功能及肝纤维化指标比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05，下表同

2.2两组肝纤维化无创指标比较 治疗前，各无创指标两组间无显著性差异(P>0.05)。治疗后，FIB-4、APRI评分、LSM均有不同程度升高；组间比较，观察组各指标均明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组肝纤维化无创指标比较

2.3不良反应和临床疗效比较 治疗过程中，对照组出现头痛头晕2例，恶心呕吐4例，食欲不振3例，腹胀1例，不良反应发生率为29.4%(10/34)；观察组出现头痛头晕1例，恶心呕吐6例，食欲不振、腹胀各3例，不良反应发生率为37.1%(13/35)，组间相近(P>0.05)。观察组CR 5例，PR 12例，SD 12例，PD 6例，对照组CR 4例，PR 10例，SD 13例，PD 7例；对照组与观察组ORR分别为41.2%和48.6%，DCR分别为79.4%和82.9%，两组间均无显著差异(P>0.05)。

3 讨 论

鳖甲煎丸源于《金匮要略·疟病脉证并治》，由鳖甲胶、阿胶、蜂房、鼠妇虫、土鳖虫、蜣螂、硝石、柴胡、黄芩、半夏、党参、干姜、厚朴、桂枝、白芍、射干、桃仁、牡丹皮、大黄、凌霄花、葶苈子、石韦、瞿麦等二十三味药物组成，功能活血化瘀，软坚散结。现代研究表明鳖甲煎丸具有诱导肿瘤细胞凋亡、调节免疫功能、抑制肿瘤血管生成等作用，对包括慢性肝病在内的多种纤维化疗效肯定〔5，6〕。肝活检是判断肝纤维化程度的金标准，然而由于创伤较大，临床应用不多。除了常用的血清学指标(HA、LN、PCⅢ、ⅣC)外，无创诊断指标FIB-4、APRI及瞬时弹性扫描技术也有较广泛应用研究〔7〕。其中基于血清检测建立的FIB-4诊断明显肝纤维化的灵敏度和特异性中等(对于诊断肝硬化灵敏度和特异性较高)〔8〕；APRI与之类似〔9〕；相比之下，瞬时弹性扫描技术灵敏度和特异性较高，与肝脏病理具有较好的一致性，对诊断明显肝纤维化有较好预测价值〔10〕，三者联合检测的灵敏度和特异性显著提高，对肝纤维化具有较高的预警功能〔11，12〕，本研究结果显示，与单纯服用甘草酸二铵的对照组相比，TACE术后加用鳖甲煎丸，患者肝功能明显改善，且可减轻TACE引起的HA、LN、PCⅢ、ⅣC升高。推测与鳖甲煎丸抑制Wnt/β-catenin信号通路及核因子(NF)-κB信号分子的活化，减少下游靶基因基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-1、转化生长因子(TGF)-β1、β-链蛋白(β-catenin)、糖原合成酶激酶(GSK)-3β、磷酸化GSK-3β(p-GSK-3β)的合成，上调基质金属蛋白酶(MMP)-2，MMP-9的表达，加快细胞外基质降解有关，同时减轻肝脂质过氧化损伤和炎性损伤〔13～15〕。本文结果提示，鳖甲煎丸可明显改善老年肝癌患者TACE术后肝功能和肝纤维化程度，且安全性良好。