藏族2型糖尿病患者血清铁和铁蛋白的变化及其与胰岛素抵抗的相关性

赵成玉 周 娟

(青海大学附属医院老年病科，青海 西宁 810001)

随着社会经济的发展，糖尿病的患病率急剧增加，既往研究发现藏族人群的糖尿病患病率较汉族人群低〔1～5〕，但对居住在海拔3 500 m以上的藏族人群研究发现糖耐量异常及糖尿病患病率明显增高，尤其红细胞增多症及老年患者增加更为明显〔6〕。生活在高海拔地区的藏族人群有较多的红肉摄入，而红肉是血红素铁的主要来源，因此机体铁的摄入明显增加，体内铁超载及高铁蛋白水平是2型糖尿病(T2DM)的独立危险因素〔7,8〕，血浆铁蛋白作为超氧化剂诱导胰岛素抵抗(IR)〔9〕。同时发现居住在高海拔的藏族老年人群比汉族老年人群有高的活性氧(ROS)水平及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，这种ox-LDL水平与IR及动脉粥样硬化有关〔10,11〕。本研究旨在通过观察藏族T2DM患者血清铁及铁蛋白水平，了解高原藏族糖尿病患者中血清铁的变化及其与胰岛β细胞功能的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组 选取2013年6月至2015年6月就诊于青海大学附属医院符合WHO1999年糖尿病诊断标准，初次就诊的未进行治疗的汉族T2DM患者100例，男61例，女39例，平均年龄(52.22±8.24)岁；藏族T2DM患者100例，男68例，女32例，平均年龄(51.16±9.26)岁；同时以同一时间段在院体检的汉族健康对照组100例，男50例，女50例，平均年龄(53.50±7.79)岁；藏族健康对照组100例，男56例，女44例，平均年龄(51.38±9.13)岁。排除标准：患有血液系统、风湿、恶性肿瘤等及其他代谢相关性疾病，铁剂、激素治疗史及近期输血史，合并糖尿病慢性并发症者。

1.2标本采集及检验方法 所有受试者收集年龄、血压、体重指数(BMI)等一般资料；葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FBG)；化学发光法测定血清空腹胰岛素(FINS)、铁蛋白；全自动生化分析仪(日本 OLYMPUS-2077)测定血清铁、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)；高压液相色谱分析法(美国 PRIMUS)测定糖化血红蛋白(HbA1c)(试剂由挪威耐科明公司生产，上海澳普生物医药有限公司提供)；计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FNS×FBG/22.5，胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×FINS/(FBG-3.5)。

1.3统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行t检验及单因素方差分析，两两比较采用LSD检验法，同时行相关分析。

2 结 果

2.1各组间一般资料比较 各组间年龄、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、TG、TC、血红蛋白(HB)差异无统计学意义(P>0.05)；T2DM组LDL-C明显高于健康对照组，而且藏族T2DM组明显高于汉族T2DM组(P<0.05)；T2DM组HDL-C明显低于健康对照组，而且藏族T2DM组明显低于汉族T2DM组(P<0.05)；藏族T2DM组FBG明显高于汉族T2DM组及藏族对照组，同时汉族T2DM组明显高于汉族对照组(P<0.05)；血清铁藏族T2DM组明显高于汉族T2DM组及藏、汉族健康对照组(P<0.05)，而汉族T2DM组与藏、汉族健康对照组无差异(P>0.05)；血清铁蛋白T2DM组均明显高于同民族健康对照组，藏族T2DM组明显高于汉族T2DM组，藏族健康对照组明显高于汉族健康对照组及汉族T2DM组(P<0.05)，见表1。

表1 不同组别一般资料比较

与藏族T2DM组比较：1)P<0.05；与汉族T2DM组比较：2)P<0.05

2.2藏、汉族T2DM患者胰岛功能比较 藏族T2DM组患者HbA1c、HOMA-IR明显高于汉族T2DM组，差异有统计学意义(P<0.05)；HOMA-β藏族T2DM组低于汉族T2DM组；FINS两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 初发T2DM组胰岛功能比较

2.3藏、汉族T2DM患者铁蛋白、血清铁、总铁结合力与糖尿病临床指标间的相关性 藏族T2DM组血清铁与HOMA-IR呈正相关(r=0.202，P=0.045)，而血清铁蛋白与HOMA-IR(r=0.625，P<0.001)、HB(r=0.247，P=0.013)呈正相关。汉族T2DM组铁蛋白、血清铁与HOMA-IR呈正相关(r值分别为0.285,0.250,均P<0.05)。

2.4T2DM患者HOMA-IR、HOMA-β的影响因素分析 分别以HOMA-IR、HOMA-β为因变量，以性别、年龄、BMI、HB、TC、TG、FBG、HbA1c、血清铁、铁蛋白、SBP、DBP为自变量进行多元线性逐步回归分析，结果显示铁蛋白和FBG是HOMA-IR的影响因素；而FBG、TG、LDL-C是HOMA-β的影响因素，见表3，表4。

表3 T2DM患者HOMA-IR的影响因素

表4 T2DM患者HOMA-β的影响因素

3 讨 论

生活在高海拔的藏族人群机体会出现一系列生理改变产生低氧适应，缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(EGLN)1及过氧化物酶增殖体激活受体α(PPARA)基因参与高原藏族人群的高原适应〔12〕，而EGLN1及PPARA基因有促进无氧糖酵解及减少脂质分解代谢的效应，导致血脂水平的升高〔13〕。因此，机体在高原适应的藏族人群FBG偏低，而血脂升高，这可能为机体适应高原所导致的代偿反应。但对居住在海拔3 500 m以上地区藏族人群研究发现糖耐量异常及糖尿病患病率明显增高，以FBG升高为主，伴有红细胞增多症及老年患者血糖升高更为明显〔6〕，而且有高的ROS水平及ox-LDL水平，这种改变除了与低氧等因素〔14,15〕有关外，可能与藏族患者的生活方式及饮食习惯有关。

本研究发现藏族T2DM患者存在体内血清铁及铁储存明显增加。血清铁主要来源于体内红细胞破坏产生和胃肠道的吸收，因此在红细胞生成与破坏稳定的情况下，胃肠道铁的吸收对体内铁的平衡起着重要的作用。铁吸收的过程中在十二指肠及空肠三价铁还原成二价铁，并且通过二价金属离子转运蛋白1及肝脏产生的铁调素的调节才能吸收。而红素铁通过血红素氧合酶直接通过空回肠吸收，藏族人群饮食以肉食为主〔16〕的饮食习惯使机体血红素铁的摄入增加，而使铁摄入明显增加。血红素铁的摄入与体内铁蛋白水平及糖尿病的患病有明显相关性〔8〕，育龄期女性受孕前及早孕妇女饮食血红素铁摄取增加和妊娠糖尿病的增加有明显的相关性,而非血红素铁与妊娠糖尿病无相关性〔17〕，具有高心血管危险因素的地中海居民高血红素铁摄入与T2DM风险增加有关〔18〕。研究发现T2DM患者中血清铁及铁蛋白水平的升高〔7,17,19,20〕，而且升高的铁蛋白与T2DM的发病危险呈明显的相关性，调整了炎症等多种变量后血清铁蛋白仍然有明显的相关性〔21〕。因此，藏族糖尿病患者血清铁及铁蛋白水平的升高可能与其T2DM发生有关。

本研究提示藏族糖尿病患者存在更严重的IR，这种抵抗与血清铁及铁蛋白水平有明显的相关性。在动物实验中发现铁超载不仅可导致胰岛β细胞线粒体功能及葡萄糖刺激的胰岛素分泌的损害〔22,23〕，而且通过脂肪组织和肌肉组织铁沉积来抑制葡萄糖的摄取诱导IR〔24〕，饮食铁限制及铁螯合剂治疗或通过献血来减少体内铁储存〔25〕，可以改善IR及血糖水平，同时降低冠心病的危险性〔26〕。

在我国汉族人群研究发现非肥胖糖耐量异常及新诊断的糖尿病患者血清铁蛋白水平明显高于非肥胖的糖耐量正常者，而且这种升高的血清铁蛋白水平与IR有关，而与胰岛β细胞的功能下降无关〔27〕。因此，体内铁超载可以使铁在脂肪组织及肌肉的沉积，通过增加氧化应激而诱导IR而与T2DM的发病有关〔28〕。藏族糖尿病患者铁蛋白与HB的相关性提示HB水平可能在藏族糖尿病患者铁蛋白升高有关，需进一步进行观察来明确其相关性。

本研究提示高原藏族糖尿病及健康人群有较高的血清铁及铁蛋白水平，而且与IR有明显的相关性，但有关糖尿病的患病率调查发现与生活在1 200 m海拔的人群相比，生活在海拔高的人群有较低的糖尿病发病率〔5,29，30〕，对居住在海拔3 500 m以上的藏族人群研究发现糖耐量异常及糖尿病患病率明显增高，尤其红细胞增多症及老年患者增加更为明显〔6,14〕，这种铁代谢变化及糖尿病患病不一致的可能原因与藏族人群的高原适应有关，高原藏族人群长期在高原环境下的特异性适应基因EGLN1和PPARA有明显的代谢效应，EGLN1和PPARA可以促进无氧糖酵解及减少脂质的分解代谢作用，使血糖降低而血脂升高，这种条件下机体传统的生活方式(体力劳动)可以预防血糖的升高及糖尿病的发生，但随着社会经济的发展老龄化加速、活动量的减少更容易发生高脂血症、肥胖及IR，而导致糖尿病发生，加之血红素铁摄入增加，铁蛋白水平的升高而导致的氧化应激加剧糖尿病的发生〔31,32〕。因此，随着人口老龄化及生活方式的改变，藏族传统高血红素铁的饮食可能加速机体IR及糖尿病的发生。