重症患者发生高肾脏清除率的临床特征及危险因素

钱雅君 刘宁 郝迎迎 顾勤

南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科（南京 210000）

重症患者在感染、应激的状态下常会出现高动力型的血流动力学状态，而心输出量的增加将会导致多个器官灌注的增加，例如肾脏。在这样的病理状态下，肾脏的滤过功能因此增加，对于循环溶质的清除效率随之提高，这样的现象称为高肾脏清除率（augmented renal clearance，ARC），临床上通过测定患者具有高水平的肌酐清除率来反映。已有国外的研究表明，高肾脏清除率多继发于创伤、烧伤等疾病，但对于重症患者来说，ARC发生的流行病学、高危因素及临床特征尚未有充分的系统研究。而在ICU的临床工作中常会发现，肾脏清除率增高的患者，其血清药物浓度将明显低于肾脏清除率正常的患者，特别是经肾代谢的抗生素、免疫抑制剂等，而血药浓度的下降则会导致临床治疗的失败，甚至显著危及患者的生命。因此本研究选择2016年1-12月南京大学医学院附属南京鼓楼医院重症医学科收治的患者，收集其临床资料，通过计算肌酐清除率判定是否发生ARC，并据此进行回顾性分析，以期了解综合ICU患者中ARC的发生率，临床特点及可能的危险因素，从而对临床用药起到指导作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1-12月于我院重症医学科就诊的所有患者。

1.2 实验方法患者入院后，立即留取0、24 h血肌酐，24 h尿液送检。根据公式U×V/（1.44×P）计算内生肌酐清除率（式中U为肌酐的尿液浓度（单位mmol/L），V为24 h内所收集的尿液总量（单位L），P为同时段肌酐的平均血浆浓度（0 h+24 h血肌酐/2，单位μmol/L），1.44为时间常数。以计算Ccr＞130 mL/min为高肾脏清除率诊断标准。根据患者内生肌酐清除率是否＞130 mL/min分为ARC组和非ARC组。记录和分析患者的年龄、性别、急性生理和慢性健康状况评分（APACHEⅡ）、序贯器官衰竭评分（SOFA）、原发病种、慢性基础疾病（高血压病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、冠心病、ICU住院时间及死亡率等进行回顾性病例对照研究临床资料。

1.3 统计学分析数据采用SPSS 16.0软件进行统计分析，连续变量以均数±标准差（s）表示，组间比较采用χ2检验；将单因素分析中确定有统计学差异的变量进行Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高肾脏清除率患者概况研究共收治患者共735例，其中男415例，女320例，年龄9～95岁，平均（56±11）岁，住院时间（3±2）d。229例肌酐清除率＞130 mL/min，ARC发生率为31.16%。ARC组患者的平均年龄为（48±13）岁，较非ARC组低。两组患者的性别无明显差异。ARC患者的APACHEII评分较低，提示病情严重度相对较低，两组患者的SOFA评分无显著差异。见表1。

表1 ARC组与非ARC组患者临床特征及比较Tab.1 Clinical characteristics and comparison between ARC and non⁃ARCpatients

2.2 高肾脏清除率患者病种分布孕产妇、创伤及颅脑手术患者中发生ARC的比例较高，而腹部手术、脓毒症患者中发生ARC的比例较低。在各种原因导致的休克患者中，肾脏清除率普遍较低。对于原发有糖尿病的患者来说，非ARC的患者占大多数，而并发高血压、冠心病及COPD的患者ARC的发生与否并无明显差异。见表1。

2.3 高肾脏清除率患者转归在735例入住ICU的患者中，ARC及非ARC的患者在ICU住院时间及ICU死亡率方面并无明显差异。见表1。

2.4 导致ARC的相关因素分析ARC组与非ARC存在统计学差异的影响因素包括：年龄、原发病种是否为孕产妇、创伤、颅脑外伤、休克，以及是否存在糖尿病之慢性疾病状态，将以上数据进行Logistic回归分析显示，患者的年龄、急性创伤疾病状态对其发生ARC具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 导致ARC的危险因素Tab.2 Risk factors leading to ARC

3 讨论

肾脏清除功能反映肾脏对于溶质的清除效率，包括含氮的废物，以及多数药物，其变化会导致药物的药代动力学和药效动力学的改变。针对肾功能减退的患者，临床医生已充分的认识到需要调整药物的剂量和给药时间以减少药物的毒性作用，但针对肾脏清除功能增强的患者，却仍没有引起特殊注意。近年来已有不少研究表明，经肾代谢的药物，如万古霉素等，其血清药物谷浓度与抗感染治疗预后直接相关，谷浓度越低的患者病死率越高，因其无法达到治疗的有效浓度［1］。而这种临床状态多发生于高肾脏清除率的患者中，这些患者的临床治疗剂量大多需要高于推荐剂量方能达到目标治疗浓度［2］。对于这些患者，仍进行常规剂量的抗生素治疗可能导致抗感染治疗策略的失败，及不良的预后，故而针对ICU患者，特别是存在重症感染的患者，积极监测其肾脏清除率，是选择抗感染治疗剂量的必备条件。

近年来有一些针对高肾脏清除率发生率的国外研究。UDY等［3］曾报道了一组平均年龄在（42±17）岁的脓毒症和创伤患者，其ARC发生率在58%。而FUSTER等［4］则针对中位数年龄为61岁的ICU患者，最后研究结论是ARC发生率为18%，这两项不同结果的研究表明，年龄与ARC的发生是紧密相关的。在本研究中，高肾脏清除率在ICU患者中发生率达31.16%，而ARC组患者的年龄水平显著低于非ARC患者，这与以往的研究结论相符合。导致此种现象的原因可能为低龄患者具有更好的基础肾脏及心脏状态，在急性疾病及应激状态出现时，易导致心输出量代偿性增加，肾血管灌注增加，继而导致ARC，已有研究表明ARC的发生和高动力性血流动力学状态及ANP的高低具有正相关性［5］。肌酐是肌肉代谢的产物，在创伤的疾病早期，肌肉的高分解代谢会导致肌酐的急剧增加，代谢底物的增加致使肾小球对于肌酐的滤过效率增加，这可能是创伤患者出现ARC的主要原因［6］。妊娠是一种较为特殊的状态，有研究表明，妊娠早期的孕妇其肾小球滤过率比孕前增加32%，这种状态可能持续到妊娠结束时，但病理性妊娠，如妊高症、妊娠合并糖尿病等亦易导致急性肾损伤的发生［7］。

虽然在多个研究中，ARC患者最终预后大多良好，但亦有研究表明，ARC的发生其实亦是肾脏功能受损的一种形式，甚至可能是急性肾损伤的前驱病变［8］。本研究亦针对ICU住院时间超过7 d的患者其内生肌酐清除率的演变进行追踪，在病程的3～5 d，大多数ARC患者Ccr下降至正常，并最终有12.7%的患者其内生肌酐清除率持续降至70 mL/min以下，表明ARC并非一种独立的病理状态，其可能象征着肾脏的另一种代谢异常的方向，并有可能导致肾脏的不良结局。但对于这种猜测，仍需更进一步的临床研究加以证实。

本研究采用尿肌酐/血肌酐计算肌酐清除率的方法衡量肾脏清除率，其结果优于常见的eGFR公式，但亦并非临床上的金标准，因为在24 h的测量时间内，ICU患者可能处于不同的疾病及代谢阶段，其肾脏清除效率处于动态变化中。采用菊粉、EDTA的方法可能会得出不同的结论［9］。有针对孕妇的研究表明尿肌酐/血肌酐得出的肾脏清除率结果低于使用菊粉得出的结论［10］。此类差异可能需进一步对比研究，寻求针对ICU患者最适合的评估肾脏清除率的方法。

综上所述，ICU患者中高肾脏清除率的发生率高达1/3左右，且多发于低龄、孕产妇、创伤及颅脑外科患者中，其中年龄与创伤是ARC发生的独立危险因素，糖尿病患者出现ARC的几率明显降低。针对这部分患者的需积极调整药物治疗剂量，以期达到目标血药浓度，获得较好的临床治疗效果。