多项肝纤维化无创诊断模型在乙肝后肝硬化中的诊断效能

姚文军，谢 群，王文星，胡忠群，柯凌霞（芜湖市第三人民医院，安徽241000）

乙型肝炎（乙肝）病毒感染呈世界性流行，其中慢性感染者为2.4亿人，每年死于乙肝病毒感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞肝癌约65万人。在我国，肝硬化患者60%由乙肝病毒感染引起[1]。肝硬化是由肝纤维化进展而来的，因此，肝纤维化的早期诊断是根本[2]。

诊断肝纤维化的“金标准”是肝活检[3]，但肝活检是一种有创检测方法，并且无法对肝脏的纤维化程度进行动态观察，重复性较差。如何比较准确地无创判断肝脏的纤维化，广大的医务工作者做了大量的研究探索，研究出许多肝纤维化无创诊断模型，比如四项血液肝纤维化指标，4因素肝纤维化指数模型（FIB⁃4指数），谷草转氨酶（AST）∕血小板（Plt）比值指数（APRI）评分等，诊断方法各有优缺点[4⁃5]。2015年中国慢性乙肝防治指南推荐了3种肝纤维化无创性诊断方法，分别是APRI评分、FIB⁃4指数和瞬时弹性成像。本研究旨在比较3种无创诊断对慢性乙肝和肝硬化的诊断效能，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年1月在本院住院的慢性乙肝及肝硬化患者122例作为研究对象，其中男82例，女40例；将其分为慢性乙肝组（82例）和肝硬化组（40例）。收集患者入院时经瞬时弹性成像超声检测的肝脏硬度（LSM 值），检测 ALT、AST、Plt，计算出FIB⁃4指数及APRI。诊断符合中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[1]，排除慢性丙型肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、血吸虫性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝炎及其他嗜肝病毒感染，排除肝硬化大量腹水及肝癌，总胆红素（TBil）及ALT在正常值上限2倍以下者。

1.2 方法

1.2.1 实验室指标检测 肝功能采用全自动生化分析仪（厂家：日本日立公司，型号：7180 Automatic Analyzer）检测，TBil正常参考范围：3.42～20.50 µmol∕L；ALT 正常参考范围：男性0～49U∕L，女性0～31U∕L；AST：男性11～49U∕L，女性 11～40 U∕L。Plt采用 SysmexXT⁃2000i自动血液分析仪检测，试剂为配套血细胞分析用稀释液，操作方法严格按说明书进行。Plt正常参考范围：（100～300）×109L⁃1。

1.2.2 肝脏LSM值测定 采用Echosens公司生产的FibroScon502仪（POWERED BY VCTE）检测。测量时，患者取仰卧位，右手抱头，选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间为检测点，连续有效检测10次，取中位数作为E值，计量单位为kPa。检测值四分位间距与中位值比值（IQR∕M）＞0.30为结果不可靠，不纳入统计。以临床诊断肝硬化为标准，绘制3项指标诊断肝硬化的受试者工作特征曲线（ROC曲线）及ROC曲线下面积（AUC）。

1.2.3 FIB⁃4指数及APRI的计算 APRI计算公式为（AST∕ULN）×100∕PLT（109L⁃1）（ULN 为 AST 正常值上限）。FIB⁃4=[年龄（岁）×AST]∕（Plt×ALT的平方根）。

1.3 统计学处理 应用graphpad prism6进行数据统计分析，计量资料以表示，组间差异采用t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者年龄、性别及ALT水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；肝硬化组AST、Plt与慢性乙肝组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者E值、FIB⁃4指数及APRI评分比较 两组患者E值、FIB⁃4指数、APRI评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者E值、FIB⁃4指数及APRI评分比较（±s）

表2 两组患者E值、FIB⁃4指数及APRI评分比较（±s）

注：-表示无此项

组别n E值FIB⁃4指数APRI评分（分）慢性乙肝组肝硬化组82 40 t P--5.97±2.53 13.97±10.08 6.790＜0.05 1.82±1.43 4.29±2.82 6.437＜0.05 0.45±0.29 0.93±0.63 5.787＜0.05

2.3 两组LSM值、FIB⁃4指数及APRI评分的两两相关性分析 采用Pearson相关分析法分别分析3项指标在慢性乙肝组、肝硬化组中的两两相关性。在慢性乙肝组患者中，肝脏E值与FIB⁃4指数及APRI评分均无明显相关性[相关系数（r）=0.158、0.104，P＞0.05]；而 FIB⁃4 指数与 APRI评分则具有显著相关性（r=0.834，P＜0.001），见图1。在肝硬化组中，肝脏E值与FIB⁃4指数无明显相关性（r=0.308，P=0.053），而与 APRI评分显著相关（r=0.412，P=0.008），且 FIB⁃4 指数与 APRI评分也存在显著相关性（r=0.786，P＜0.001），见图 2。

图1 3项指标在慢性乙肝组患者中的两两相关性分析

2.4ROC曲线评估LSM值、FIB⁃4指数、APRI评分诊断肝硬化的能力 以临床诊断肝硬化为标准，绘制3项指标诊断肝硬化ROC曲线。AUC分别为：E值为0.868、FIB⁃4 指数为 0.785，APRI评分为 0.759。见表3、图 3。

图2 3项指标在肝硬化组患者中的两两相关性

表3 ROC曲线评估LSM值、FIB⁃4指数、APRI评分诊断乙肝后肝硬化的能力

图3 3项指标诊断肝硬化的ROC曲线

3 讨 论

慢性乙肝病毒感染是我国常见的传染病之一。有研究认为，慢性乙肝可进一步发展成肝硬化和肝细胞癌，在其发生过程中，由于肝脏星状细胞的活化所导致的肝纤维化是乙肝病毒感染进展至肝硬化的关键[6]。因此，肝活检的局限性限制了肝纤维化的早期发现。瞬时弹性成像是建立在超声诊断基础上的一种新型的、快速便捷、非侵袭性肝纤维化检测的新技术，其通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度，通过检测LSM值来判断肝纤维化的程度[7]。其操作简便、重复性较好。张均倡等[8]研究认为，随着肝脏疾病的发展，肝脏弹性值将会逐渐增高。与肝脏纤维化有良好的一致性。APRI评分是2003年由美国Wai提出，是AST和PLT比率指数，可用于肝硬化的评估，成人APRI评分大于2分，预示患者已经发生肝硬化[9]。蓝云翠等[10]研究发现，APRI评分、AST与肝纤维化程度呈正相关，而与ALT无关。FIB⁃4指数是2006年由STERLING等[11]首先提出，是一种无创性评估慢性肝病患者肝纤维化的另一种方法，并用于评价重叠人免疫缺陷病毒感染丙肝患者的肝纤维化程度。这种方法仅包含了ALT、AST、PLT和患者年龄等几项简单的指标。殷宏娟等[12]研究发现，随着肝纤维化程度的加重，FIB⁃4指数逐渐增高，并且e抗原阳性与阴性患者FIB⁃4指数也有差异。

由于血清TBil、ALT、AST对肝脏瞬时弹性成像的弹性值有一定影响[13]，故作者选取ALT、AST、TBil在正常值上限2倍以下患者纳入本研究，分析了82例慢性乙肝和40例肝硬化患者的临床资料，结果显示，两组患者年龄、性别、ALT活性比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；但两组AST及Plt值比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示 AST、Plt值对肝纤维化进展有一定意义，与相关研究结果一致[14]。

本研究结果显示，肝硬化组的E值、FIB⁃4指数及APRI评分均高于慢性乙肝组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。慢性乙肝组 E 值与 FIB⁃4指数、APRI评分均无相关性（r=0.158、0.104，P＞0.05），但 FIB⁃4 指数与APRI评分呈正相关性（r=0.834，P＜0.001）；肝硬化组 E值与 FIB⁃4 指数无明显相关（r=0.308，P=0.053），而 E值与 APRI评分呈正相关（r=0.412，P=0.008），FIB⁃4 指数与 APRI评分呈正相关（r=0.158，P＜0.001），提示肝脏E值和FIB⁃4指数诊断肝硬化较好，APRI评分稍差。

为进一步了解3项指标在诊断肝硬化中的价值，本研究以临床诊断肝硬化为标准，绘制3项指标诊断肝硬化的ROC曲线，并对AUC评分进行评价，结果40例肝硬化患者中，E值、FIB⁃4指数、APRI评分的AUC分别为0.868、0.785、0.759，提示肝脏E值测定的诊断效能最佳，FIB⁃4指数次之，APRI评分最低。与刘娜娜等[15]研究结果一致。

综上所述，瞬时弹性成像、FIB⁃4指数、APRI评分对预测乙肝后肝硬化均有良好的诊断效能。但瞬时弹性成像诊断效能最佳，重复性好，对判断慢性乙肝发展至肝硬化有重要诊断价值，值得临床进一步推广。