全膝关节置换术中口服氨甲环酸疗效与安全性的Meta分析*

黄 秋，黎晓雨，刘 凯，闫 冰，王永才，王红川，欧云生

(1.四川省乐山市人民医院骨科 614000；2.四川省乐山市人民医院风湿免疫科 614000； 3.重庆医科大学附属第一医院骨科，重庆 400016)

全膝关节置换术(TKA)围术期出血量较大，危害患者安全。随着关节置换术后加速康复理念的普及及社会血液资源供需日趋紧张，减少围术期出血、降低输血率已成为关节外科医师关注的重要问题。氨甲环酸因其抗纤溶作用，可有效降低TKA围术期失血，目前TKA中静脉和局部应用氨甲环酸已经被证实安全有效[1-2]。但口服使用氨甲环酸在TKA中的有效性和安全性尚不明了，缺乏相应的循证医学研究。因此本研究采用系统评价的方法对TKA中口服应用氨甲环酸的随机对照研究进行Meta分析，分析其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 研究设计类型：国内外公开发表的随机对照试验(RCT)，文种限定中英文。研究对象：初次行单侧TKA的患者。分组设置包括：口服氨甲环酸组和空白对照组。结局指标：术后血红蛋白(Hb)下降幅度、输血率、深静脉血栓栓塞症发生率。

1.1.2排除标准 尸体研究、模型研究、指南、个案报道、综述或专家意见；患有相关血液疾病的研究。

1.2检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMbase、中国生物医学文献数据库、维普数据库、中国知网和万方数据知识服务平台，检索时间均为从建库至2017年6月。检索文种限定中英文。中文检索词：氨甲环酸、口服、膝关节、置换。英文文献的检索词：tranexamic acid，cyklokapron，oral，knee，replacement，arthroplasty。

1.3文献筛选及数据提取 由两名研究人员独立阅读文献题目，若符合检索要求，再依据纳入和排除标准仔细阅读文章摘要和全文。对于有争论的文献交由第三方评审。提取资料包括：作者，发表日期，样本量，氨甲环酸使用方法和剂量，深静脉血栓预防方法，测量指标。为了获得更详细的资料，必要时和作者联系。

1.4文献方法学质量评价和偏倚风险评价 采用改良Jadad量表对纳入文献的方法学质量进行评估[3]，1～3分为低质量，4～7分为高质量；采用Cochrane 协作网偏倚风险评估工具对纳入文献的偏倚风险进行评估。由两名研究人员(黄秋、黎晓雨)独立完成质量评价和偏倚风险评估。对于有争论的文献交给第三方评审。

1.5统计学处理 使用RevMan5.3.5软件进行Meta分析。术后Hb下降程度采用加权均数差(WMD)及其95%CI；输血率、深静脉血栓发生率采用OR及其95%CI分析。异质性检验的α值设为0.10，若P≥0.10和I2<50%则认为具有同质性，采用固定效应模型分析；反之为异质性，采用随机效应模型分析。检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1纳入研究的基本情况 阅读题目、摘要及全文后，最终纳入5篇文献[4-8]，全部为英文RCT文献，发表年代为2004-2017年，包括608例患者，其中口服氨甲环酸组307例，对照组301例。文献筛选流程见图1，纳入研究的一般资料见表1。

图1 文献筛选流程

纳入文献年份样本量(T/C,n/n)氨甲环酸用法、用量 深静脉血栓预防 输血指征结局指标ALIPOUR等[4]2013年27/26术前2 h及术后6、12、18 h分别给予1 g依诺肝素未提供①③⑤BRADSHAW等[5]2012年26/20术前8～2 h给予3剂1.5 g,术后6～8 h给予1.5 g依诺肝素Hb<70 mg/mL或贫血症状明显②③⑤LEE等[6]2017年94/95麻醉前2 h及术后6、12 h分别给予1 g物理预防Hb<80 mg/mL②③④⑤YUAN等[7]2017年140/140术前2 h及术后12 h分别给予20 mg/kg物理预防+利伐沙班Hb<80 mg/mL 或贫血症状明显②③⑤ZOHAR等[8]2004年20/20术前1 h及术后6、12、18 h分别给予1 g依诺肝素红细胞压积小于28%②③⑤

T：氨甲环酸组；C：对照组；①术后出血量；②Hb降低幅度；③输血率；④总出血量；⑤血栓并发症

2.2纳入研究的质量评价及偏倚风险评价 改良Jadad评分(表2)：7分文献1篇[7]，6分文献1篇[5]，5分文献1篇[4]，4分文献2篇[6,8]，均为高质量文献。Cochrane 协作网偏倚风险评估：随机序列产生及分配隐藏偏倚风险：5篇文献均采用随机分组并报道随机分组方法故均评定为“低风险”。实施偏倚风险：YUAN等[7]在双盲、隐蔽随机分组的基础上采用了安慰剂，破盲风险低，故评定为“低风险”；LEE等[6]和ZOHAR等[8]实施单盲故评定为“高风险”；ALOPOUR等[4]实施双盲，但未采用安慰剂具有较高的破盲风险，故评定为“高风险”；BRADSHAW等[5]采用双盲但未提及具体方法，具有故评定为“未知”。测量偏倚风险：ZOHAR等[8]、YUAN等[7]和LEE等[6]对结果测量者实施盲法，故测量者偏倚评定为“低风险”；BRADSHAW等[5]和ALIPOUR等[4]未提及是否对测量者实施盲法，故评定为“未知”。随访偏倚风险：5篇文献均未报道有失访数据，故均评定为“低风险”。选择性发表偏倚风险：ZOHAR等[8]报道了术后Hb降低幅度，但仅有折线图，无具体数值，经联系作者未得回复，故评定为“未知”；BRADSHAW等[5]报道了术后Hb降低幅度，但数据明显不符合常理，Hb存在单位使用错误的可能，经联系作者未得回复，故评定为“高风险”；其余文献均为“低风险”。其他偏倚风险：BRADSHAW等[5]因数据可能存在错误，联系作者未得回复，故评定为“高风险”；其余文献评定为“低风险”。偏倚风险图及偏倚风险总结图见图2。

表2 纳入研究方法学质量的改良Jadad评分(分)

2.3Meta分析结果

2.3.1Hb下降幅度 4篇文献报道了术后Hb下降幅度。但ZOHAR等[8]仅有折线图，无具体数值，经联系作者未得回复，故未纳入Meta分析。BRADSHAW等[5]文中术后Hb下降为口服氨甲环酸组：175(136.1～214.7)mg/mL，空白对照组：247(202.2～291.8)mg/mL，数值与单位的搭配明显不符合医学常识，经联系作者未得到回复，考虑其数据可能有误，故未纳入Meta分析。最终Meta分析结果：异质性检验：I2=86%，P=0.008，提示研究间同质性差，采用随机效应模型进行分析。结果显示：口服氨甲环酸组术后Hb降低幅度低于空白对照组，差异有统计学意义[WMD=-6.03 mg/mL，95%CI(-9.54，-2.52)mg/mL，P=0.000 8]，见图3。

2.3.2输血率 5篇文献报道了输血率，各研究无统计学异质性(I2=0%，P=0.50)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，口服氨甲环酸组输血率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.33，95%CI(0.19，0.58)，P=0.000 1]，见图4。

图2 纳入文献的Cochrane 协作网偏倚风险评估

2.3.3术后深静脉血栓栓塞症发生率 5篇文献报道了术后深静脉血栓栓塞症的发生。各研究无统计学异质性(I2=0%，P=0.90)，采用固定效应模型进行分析。结果显示：口服氨甲环酸组术后深静脉血栓栓塞症发生率与空白对照组差异无统计学意义[OR=1.30，95%CI(0.25，6.77)，P=0.75]，见图5。

图3 口服氨甲环酸组与空白对照组术后Hb降低幅度比较的Meta分析森林图

图4 口服氨甲环酸组与空白对照组输血率比较的Meta分析结果森林图

图5 口服氨甲环酸组与空白对照组术后深静脉血栓栓塞症发生比较的Meta分析结果森林图

3 讨 论

TKA中为了便于安装膝关节假体通常需要使用止血带。止血带使用期间肢体远端缺血、缺氧加之松开止血带后的再灌注损伤使得大量纤溶酶原释放，引起机体纤溶亢进，这是TKA术后出血的主要原因之一[9]。氨甲环酸可与纤溶酶和纤溶酶原上纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合位点强烈吸附,从而抑制纤维蛋白分解，减少因纤溶亢进所致的出血[10]。局部和静脉使用氨甲环酸已经被证实能够有效降低TKA围术期出血[1-2]。但静脉使用氨甲环酸存在严重药物过敏反应及输液反应等风险[11]；局部使用则可能增加伤口感染，影响假体与骨组织的胶结及假体的使用寿命[12]。因此，进一步优化氨甲环酸的使用策略一直是关节外科医生关心的热点问题之一。

IRWIN等[13]将口服氨甲环酸应用于髋、膝关节置换术中，发现口服氨甲环酸可以降低患者术后输血需求，且经济成本更低。氨甲环酸口服吸收效率高，体质量70 kg的志愿者口服2 g氨甲环酸后，血液于给药后2～3 h达到10 mg/L的有效浓度，且浓度大于 10 mg/L持续6 h以上[13-15]。本Meta分析所纳入的研究均在术前1～2 h有给药，并在术后重复给药，这使得术中、术后能长时间保持有效血药浓度，有效地减少TKA围术期出血，降低输血率。但术后Hb下降幅度异质性达到较大异质性水平，其产生原因可能与患者基线水平，Hb复查时间，氨甲环酸的用法，用量不同等有关。至于术后总出血量这一指标，仅LEE等[6]对其进行报道，无法进行Meta 分析。该研究显示口服氨甲环酸组总出血量低于空白对照组。理论上抑制全身纤溶系统，会增加血栓性并发症的风险。本研究纳入文献中口服氨甲环酸组3例(0.98%)出现深静脉血栓栓塞并发症，对照组2例(0.66%)，分析结果表明两组间差异无统计学意义。这提示口服氨甲环酸并不增加TKA术后深静脉血栓栓塞症风险，且各研究间不存在明显异质性。

本篇 Meta 分析也存在一定的局限性：(1)符合纳入标准的文献及其样本量较少；(2)纳入研究自身的试验设计和实施方法上存在一定的局限；(3)各研究所采用的氨甲环酸使用时间和剂量存在差异，这使得部分指标异质性较大。

综上所述，本Meta 分析证明了口服氨甲环酸可以有效减少TKA术后Hb下降及输血率，且不增加血栓栓塞症的风险。尽管纳入文献较少且部分指标异质性较大，但考虑到所纳入的研究均为改良Jadad评分大于或等于4分的高质量随机对照研究，且Cochrane协作网偏倚风险评估提示偏倚风险较小，故所得结论较为可靠。