荧光膀胱镜下2 μm激光治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床研究*

宋大龙，杨通印，胡建新，刘 军，王元林，徐述雄，单 刚，王振兴，孙兆林△

(1.贵州省人民医院泌尿外科，贵阳 550002；2.贵州大学，贵阳 550025； 3.贵州省人民医院病理科，贵阳 550002)

非肌层浸润性膀胱癌患者的治疗方式多为行经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)，其中50%～80%的患者在术后3年内出现膀胱肿瘤的复发[1]。TURBT通常使用常规的白光膀胱镜，而这种膀胱镜对膀胱黏膜细小的病变如乳头状癌、原位癌，无法有效识别[2]。为进一步彻底切除膀胱肿瘤，减少复发率，降低手术并发症，贵州省人民医院2009年5月至2012年8月对56例非肌层浸润性膀胱癌患者进行了经荧光膀胱镜(FC)2 μm激光汽化切除术，并与同期接受TURBT的56例非肌层浸润性膀胱癌患者的疗效相比较，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 将收治的112例非肌层浸润性膀胱癌患者分为观察组(荧光膀胱镜)和对照组(白光膀胱镜)，每组各56例。两组患者均以无痛性肉眼血尿来诊，病程1 d至1.5年。患者手术前均常规行膀胱镜肿瘤活检，病理诊断为尿路上皮癌。手术前行B超及CT检查，显示所有患者膀胱肿瘤均未侵犯膀胱肌层，没有淋巴结转移及远处转移，上尿路未发现病变。膀胱肿瘤直径0.5～2.0 cm。观察组56例，男42例，女14例，年龄26～82岁，平均(64.3±12.4)岁；对照组56例，男44例，女12例，年龄24～78岁，平均(63.2±12.1)岁。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1观察组 术前2～3 h，新鲜配制的5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)保留膀胱灌注。1.5 g 5-ALA+14 mL 5%NaHCO3+36 mL无菌生理盐水。麻醉方式选择连续硬膜外麻醉，体位选择截石位。采用Karl Storz公司的D-Light氙光源系统，能实现白光和蓝光的即时切换。膀胱的恶性肿瘤和可疑癌变区域在FC下有红色荧光、正常黏膜在FC下无荧光。采用德国RevoLix 2 μm激光治疗系统，光纤为550 μm。膀胱尿道镜(26 F,30°或70°镜)直视下通过患者的尿道到达膀胱，然后将光纤通过膀胱尿道镜的操作通道置入至膀胱腔内。2 μm激光功率设置为30～50 W。直视下距膀胱肿瘤边缘1.0 cm切除肿瘤深达肌层，并对肿瘤周边2.0 cm范围内黏膜汽化切除，对于红色可疑癌变区域先活检再用2 μm激光汽化切除。

1.2.2对照组 麻醉方式为连续硬膜外麻醉，体位为截石位。在白光电切镜下行TURBT术，电切功率140 W，电凝功率60 W。直视下距膀胱肿瘤边缘1.0 cm切除肿瘤深达肌层，并对肿瘤周边2.0 cm范围内黏膜予以电灼。两组患者术后均用羟基喜树碱膀胱灌注，保留三腔气囊尿管，生理盐水持续冲洗。

1.2.3观察指标 观察两组患者手术时间，术中出血量，闭孔神经反射，膀胱穿孔，尿管留置时间，肿瘤检出率，病理分期和分级，术后不同时期肿瘤复发等指标。膀胱癌的组织学分级采用WHO 2004膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统[3]，包括低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤(PUNLMP)、低级别乳头状尿路上皮癌(low grade)，高级别乳头状尿路上皮癌(high grade)。膀胱癌的分期采用国际抗癌联盟2009年第7版TNM分期法[4]。两组患者术后3个月时进行术后第1次膀胱镜检查。术后第12、18、24、36、48、60个月复查膀胱镜检查。

2 结 果

2.1两组患者围术期相关指标比较 观察组患者手术时间、术中出血量、留置尿管时间与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者闭孔神经反射、膀胱穿孔情况明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2两组患者术后病理分期和病理分级 观察组患术后病理分期和病理分级与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。观察组13例患者术中在肿瘤周边区域出现红色可疑癌变区域，9例患者术后病理为PUNLMP，2例患者术后病理为原位癌，2例患者术后病理为膀胱慢性炎症改变。对照组在肿瘤周边区域发现3例PUNLMP，未发现原位癌。观察组肿瘤周边区域的肿瘤检出率为19.6%，对照组肿瘤周边区域的肿瘤检出率为5.4%。观察组肿瘤检出率与对照组相比高14.2%。

表1 两组患者术中情况比较

表2 两组患者术后病理分期和病理分级(n)

2.3两组患者术后不同时期肿瘤复发比较 观察组患者随访至术后24个月时膀胱肿瘤复发与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者术后不同时期肿瘤复发比较

3 讨 论

膀胱癌的发病率位居泌尿系统恶性肿瘤的第1位，膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一[5]。非肌层浸润性膀胱癌约占新发膀胱癌的75%～85%[6]。TURBT是治疗非肌层浸润性膀胱癌常用的手术方式之一，TURBT对技术要求较高，学习曲线长[7]。TURBT易出现闭孔神经反射、出血、水中毒等并发症，有心脏支架置入患者不适合此术[8]。非肌层浸润性膀胱癌TURBT术后复发率高，据文献报道首次电切术后肿瘤残余率为33.8%～36.0%[9]。

1995年以来，欧洲的一些国家，如德国和奥地利，开始广泛应用与5-ALA 相关的荧光诊断(fluorescence diagnosis,FD)技术进行非肌层浸润性膀胱癌的诊断和治疗。KRIEGMAIR于1996年首次报道了应用5-ALA诱导的荧光膀胱镜技术诊断膀胱肿瘤。该方法敏感度为98%，特异度65%。荧光膀胱镜的敏感性较高，与普通的白光膀胱镜对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤或原位癌，检出率可提高14%～25%。术中对于荧光反应阴性的区域不用随机活检，对红色可疑癌变区域的微小病灶的处理可使肿瘤的切除更加彻底，有助于减少肿瘤的复发[10]。

2013年BURGER等[11]报道氨基酮戊酸已酯 (HAL)介导的荧光膀胱镜能提高膀胱肿瘤的检出率，并能降低术后12个月内的复发率。2016年KAMAT等[12]报道了一项关于蓝光膀胱镜与膀胱癌疾病进展的临床Ⅲ期研究，他认为使用蓝光膀胱镜及HAL可以降低膀胱肿瘤的复发和疾病进展率，延缓疾病进展。这表明患者在手术时应该选择蓝光膀胱镜及HAL，而非白光膀胱镜[12]。

近年来，国内外采用激光治疗膀胱肿瘤取得良好效果。钬激光汽化功能欠佳，创面止血效果差。2 μm激光具有良好的组织切割和汽化凝固效果，激光通过光纤照射到组织上，产生强烈的汽化切割效应，切除组织并创面止血且并发症少[13]。2 μm激光的组织穿透深度仅为0.3 mm，有利于避免对周围组织造成损伤[13]。

本研究中观察组将2 μm激光与荧光膀胱镜相结合的手术方式具有以下优势：(1)2 μm激光技术与TURBT技术相比，医生的学习曲线较短，易掌握；(2)2 μm激光具有良好的组织切割和汽化凝固效果，不影响肿瘤病理分期和创面止血效果，闭孔反射罕见且并发症少[14]；(3)肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光的作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死；(4)使用5-ALA介导的荧光膀胱镜，能够发现原位癌等细小膀胱肿瘤；(5)可以降低膀胱肿瘤的复发和疾病进展率，延缓疾病进展；(6)适用于高危人群，如心脏支架置入患者。

荧光膀胱镜2 μm激光治疗非肌层浸润性膀胱癌，笔者对手术操作有以下体会：(1)术中膀胱冲洗液保持低压，膀胱不可太充盈；(2)如果膀胱肿瘤较小，可以将肿瘤与其基底部的部分膀胱壁一起切除送病理检查；(3)若膀胱肿瘤较大，则分步骤切除，先将肿瘤的突起部分切除，然后切除肿瘤的基底部分；(4)遇到多发膀胱肿瘤时，先处理较小较易切除的，收集标本后再处理下一枚肿瘤，这样可以获得确切病理报告；(5)手术操作时，避免膀胱穿孔肿瘤播散；(6)膀胱前壁肿瘤操作困难，助手可以按压膀胱以便更好地显露膀胱肿瘤。

观察组患者闭孔神经反射、膀胱穿孔情况及肿瘤周边区域的肿瘤检出率、肿瘤复发情况明显优于对照组，并且能够降低约14%的术后2年复发率。综合以上，笔者认为经荧光膀胱镜2 μm激光治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床疗效较好，可以提高肿瘤的检出率，在早期发现肿瘤，切除肿瘤更加彻底，减少肿瘤复发，延缓疾病进展。本研究5-ALA的使用方法为术前2～3 h膀胱灌注。INOUE等[15]2015年报道的一项随机、双盲、多中心的临床Ⅱ/Ⅲ试验，证实了口服5-ALA在非肌层浸润性膀胱癌的光动力学诊断中的安全性和有效性。随着口服5-ALA这一类药物的出现，将会有更多的医生和患者选择和荧光膀胱镜相结合的腔镜手术方式来处理膀胱浅表性肿瘤。