脑白质病变与帕金森病伴认知功能障碍发生的相关性*

彭泽艳，董舒阳，周华东

(1.蚌埠医学院研究生院，安徽蚌埠 233030；2.陆军军医大学大坪医院野战外科研究所神经内科，重庆 400042)

帕金森病(PD)和认知功能障碍是老年人群常见的、缓慢进展的神经退行性疾病，常在同一老年个体中发生[1]。有研究显示，65岁以上的人群中PD的发生率为1.7%，认知功能障碍的发生率为5%～10%[2-3]。随着中国老年人口的急速增加，PD和认知功能障碍的防治已成为老年医学研究中的重点课题。20%～25%的60岁以上的PD患者同时伴有认知功能障碍，其中约17%的PD患者伴有痴呆[1]。目前PD患者认知功能障碍的病因及机制尚不完全清楚，其中高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、饮酒已经被证明与老年人群的PD、认知功能障碍发生有关。随着磁共振成像(MRI)的发展和广泛应用，脑白质病变(WML)与PD和认知功能障碍的关系引起了神经病学研究学者的关注。WML被认为是一种脑小血管疾病，通常在MRI的检查中可被观察到[4]，目前有不少研究已经证明WML与认知功能障碍的发生明显相关[5]。有文献报道，在65岁以上的老年人群中，30%～55%的PD患者伴有WML[6]。但是，目前仍少有文献研究WML对PD伴认知功能障碍发生所起的作用及相关作用机制。因此，本课题组对此进行研究，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年7月至2017年6月在大坪医院野战外科研究所神经内科住院的60岁以上的412例PD患者纳入研究，其中男223例，女189例，平均年龄(69.7±3.8)岁。纳入标准：年龄大于或等于60岁；被诊断为PD；头颅MRI影像学资料完整；能配合神经心理学测试。排除标准：有明确脑卒中、脑外伤及颅内肿瘤病史；有其他可能引起锥体外系症状及运动功能障碍的疾病；非PD的痴呆或认知功能下降；有其他可能影响认知功能的神经系统疾病，如颅内感染、中枢神经系统脱髓鞘疾病、一氧化碳中毒等；因失语或其他原因不能配合神经心理评估。本研究获陆军军医大学大坪医院野战外科研究所伦理委员会批准，所有研究对象签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1临床一般资料收集 入院后，收集所有纳入患者的年龄、性别、教育水平、BMI等基本资料，以及吸烟、饮酒情况，高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、颅内肿瘤、脑卒中等病史。

1.2.2PD的诊断 PD的诊断依照我国2016年制定的PD临床诊断标准[7]。具体如下：诊断PD基于3个核心运动症状，即必须存在运动迟缓，并且至少存在静止性震颤或肌强直2项症状中的1项；上述症状必须显而易见。对患者PD症状严重程度的判断基于统一PD评定量表第3部分(UPDRS part Ⅲ，运动检查)及改良Hoehn & Yahr分期(H&Y)[8-9]。UPDRS part Ⅲ量表共14项，每项按照相应症状严重程度不同为0～4分，无症状为0分，分数越高相应症状越重[8]。改良H&Y分期按照症状严重程度不同分为1～5期共7个分期(包括1.5、2.5期)，1期仅有单侧症状；1.5期有单侧症状及轴向(躯体)症状；2期有双侧症状但无平衡功能障碍；2.5期有轻度双侧症状，能从后拉测试中恢复；3期为轻至中度的双侧症状，存在姿势不稳，但能自理；4期为有严重的功能障碍，但站立和行走时不需要辅助；5期为卧床或需轮椅辅助。分期数值越高，表示PD症状越重[9]。

1.2.3认知功能的评估 认知功能障碍的神经心理学评估方法：(1)采用简易精神状态评价量表(MMSE)中文版评价PD患者的认知状态。MMSE量表共10项30分，低教育水平者(受教育年限小于6年)小于或等于20分，高教育水平者(受教育年限大于或等于6 年)小于或等于24 分，被诊断为认知功能障碍[10]。(2)通过Barthel指数量表评价日常生活能力，共10项100分，分数越高代表患者独立生活能力越强，>60分表示有轻度功能障碍，41～60分为中度功能障碍，≤40分为重度功能障碍[11]。本研究中，轻度认知功能障碍(MCI)的患者Barthel指数评分应大于60分。(3)使用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对PD患者的各认知功能领域(注意力、执行力、记忆力、语言能力及视觉空间能力)进行评估[12]。

1.2.4WML的诊断 WML诊断标准：脑室旁和大脑深部区域在T2WI和FLAIR像呈高信号的斑块状或片状病变，并且排除留空信号[13]。WML严重程度的分级诊断基于Fazekas视觉模拟评分法[5]，分为Fazekas 0～3级共4个等级。(1)0级表示无WML；(2)1级表示存在点状病灶：单个病灶直径小于或等于9 mm，或簇状病灶直径小于20 mm；(3)2级表示存在融合的病变，但病变中无桥状连接：单个病灶面积10～20 mm，或簇状病灶直径大于或等于20 mm；(4)3级表示存在融合的病变，但是单个或融合为病灶直径大于或等于20 mm。

WML的检测采用3.0 T MRI进行头颅扫描(德国Siemens,MAGNETOM Verio 3.0T)，自旋回波序列头部T1WI、T2WI、FLAIR轴位和T1WI矢状位扫描，T1WI重复时间(TR)450 ms，回波时间(TE)15 ms，T2WI TR 4 000 ms，TE 120 ms。所有患者进行横断面扫描，层厚3.0～6.0 mm，层间距0.3～0.6 mm，根据需要进行矢状面及冠状面扫描。所有MRI影像的WML诊断均由有经验的神经内科医师进行评估。

1.2.5PD-MCI及PDD的诊断 PD-MCI和PDD分别基于国际运动学会(MDS)于2012年及2007年制定的诊断标准[14-15]。PD-MCI的诊断标准为：(1)患者被确诊为PD。(2)PD患者认知功能逐渐下降。(3)神经心理测验已确认患者认知缺陷。(4)认知功能障碍不足以干扰功能独立性，但可能在复杂的功能任务上存在少许困难[14]。PDD的诊断标准为：(1)患者被确诊为PD。(2)患者痴呆在PD发病后1年出现。(3)智能减退并影响患者日常生活。(4)患者的认知功能评估注意力、执行力、记忆力及视觉空间能力中有2项下降[15]。根据认知功能状态的不同，将纳入研究的PD患者分为PD认知功能正常组(PD-NC组，n=329)、PD伴轻度认知功能障碍组(PD-MCI组，n=46)及PD伴痴呆组(PDD组，n=37)。

1.2.6观察指标 所有符合入组标准的PD患者均收集临床一般资料，进行认知功能评估，完善颅脑MRI检查，并进行PD-MCI、PDD和WML的诊断。

2 结 果

2.1PD伴认知功能障碍的临床特点 与PD-NC组相比，PD-MCI组和PDD组患者年龄明显较高，PD病程明显较长，低教育水平、高血压、糖尿病、高脂血症、WML发生的比例明显较高，UPDRS part Ⅲ评分及改良H &Y分期数值明显较高(P<0.05)，MMSE评分和Barthel指数评分较低(P<0.05)。同时，PDD组与PD-NC组相比，BMI明显较高，见表1。

2.2相关危险因素的Logistics回归分析 在调整了年龄、BMI、PD病程、低教育水平、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、UPDRS part Ⅲ评分、改良H &Y分期及WML后，多因素Logistics回归分析结果显示年龄、PD病程、低教育水平、高血压、糖尿病、高血脂症、UPDRS part Ⅲ评分、改良H &Y分期分值与PD-MCI和PDD明显相关，WML也与PD-MCI和PDD明显相关(OR:2.28,95%CI:1.63～2.85;OR:2.59，95%CI:1.64～3.37)。同时，BMI、吸烟与PDD也明显相关，见表2。

2.3WML与PD伴认知功能障碍的关系 与PD-NC组患者相比，PD-MCI组患者中WML Fazekas 3级的比例明显较高(19.6%vs. 5.5%,P=0.001)，同时PDD组患者中WML Fazekas 2级及3级的比例也明显较高(21.7%vs. 7.3%,P=0.003;29.7%vs. 5.5%,P=0.001)，见图1。

表1 PD伴认知功能障碍的临床特点

a：P<0.05，与PD-NC组比较

表2 PD伴认知功能障碍相关危险因素的Logistics回归分析

图1 WML程度与PD伴认知功能障碍的关系

2.4WML程度与PD伴认知功能障碍的Logistics回归分析 使用多因素Logistics回归分析研究WML变严重程度与PD患者认知功能障碍之间关系。在调整了年龄、BMI、PD病程、低教育水平、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、UPDRS part Ⅲ评分、H &Y等级及WML后，Logistics回归分析结果显示WML Fazekas 3级与PD-MCI明显相关(OR=2.52,95%CI:1.83～3.21)，同时WML Fazekas 2级及Fazekas 3级均与PDD明显相关(2级，OR=2.27,95%CI:1.58～2.89；3级，OR=2.86,95%CI:1.94～3.87)，见表3。

表3 WML程度与PD伴认知功能障碍的Logistics回归分析

3 讨 论

本研究结果显示，在中国老年人群中，WML增加了PD伴认知功能障碍的发生风险，并且WML的严重程度与PD患者认知功能障碍的严重程度也有明显相关性。KANDIAH等[16]基于新加坡老年人群的研究结果显示， WML是PD患者出现认知功能障碍的一种重要的独立危险因素。KOSHIMORI等[17]的研究结果显示，许多澳大利亚的PD患者都被发现同时存在WML，尤其是在双侧的额叶及颞叶的皮质下部分，而这些部位与患者的执行能力和其他认知功能均有明显相关性。所以他们认为这些部位的WML对PD患者的认知功能障碍而言，是一种早期的病理基础。一项韩国的研究则发现，WML体积的大小是PD-MCI向PDD转化的一种重要的预测指标[18]。也有研究通过磁共振弥散张量(DTI)观察PD患者脑白质纤维完整性，结果显示脑白质纤维完整性破坏的严重程度与PD患者认知功能障碍的严重程度密切相关[19]。

关于PD伴认知功能障碍的其他危险因素，有研究进行了报道。一项美国的前瞻性研究对141名年龄为62～73岁的PD患者进行随访，结果显示认知功能正常的PD患者在随访6年的过程中大约有一半发展为PD-MCI，而所有新发的PD-MCI在5年内均发展为PDD。同时他们认为更差的UPDRS运动功能评分是PD患者出现认知功能障碍的预测指标[20]。一项来自于挪威、英国、美国、西班牙、意大利的多中心研究纳入了1 346例PD患者，平均年龄为67.5岁，其中25.8%的PD患者被诊断为PD-MCI，而PD-MCI患者最常见的症状为记忆力下降[21]。目前有研究者认为PD患者的认知功能障碍也与年龄、低教育程度、PD的病程长短、PD患者运动功能及语言功能障碍的严重程度有关[22]。还有部分研究还认为PD-MCI是PDD的一种重要危险因素，并且随PD-MCI的程度加重，PDD的风险也随之增加[23]。

WML增加PD伴认知功能障碍发生的机制目前尚不完全清楚。有研究表明，血管危险因素与认知功能障碍的发生是密切相关的[24]。而WML是一种小血管疾病，WML的发生目前已被证实与高血压密切相关，并且与糖尿病和血脂异常等血管危险因素也有关[25]。本研究结果显示WML在中国老年PD患者中有较高的发生率，同时存在着较多的血管危险因素，所以WML与PD患者认知功能障碍的关系可能与血管危险因素有一定相关性。目前，WML导致认知功能障碍的机制已被许多文献证实。其基本机制是WML造成脑白质纤维完整性破坏，使大脑皮质的各脑叶间联系发生中断，两侧大脑半球之间联系异常，与情感和思维相关的神经环路受到破坏[26]。WML与黑质纹状体中多巴胺的病理性损失也有关，从而加重PD患者的椎体外系症状[6]。有研究证明，严重PD的运动功能症状与PD患者的认知功能障碍也明显相关[20]。因此，WML对神经环路的破坏和多巴胺病理性损失的影响，可能与PD患者的认知功能障碍有关。

此项研究仍存在一些局限性。(1)此研究为一项横断面研究，没有对PD伴认知功能障碍进行前瞻性研究，也没有能够进行WML对PD-MCI向PDD转化影响的研究。(2)本项目仅对WML的严重程度进行的分级，而没有按照WML部位进行分类研究，如WML可以分为脑室旁和大脑深部区域。(3)DTI可以对脑白质纤维完整性进行更精准地观察，由于条件的限制，此项研究仅采用磁共振的T2WI和FLAIR像对WML进行观察。

此研究结果显示，WML是PD患者发生认知功能障碍的重要危险因素。通过控制WML可能对PD伴认知功能障碍的防治有重要作用。